Object
Title: Biologiczne leki modyfikujące przebieg choroby ze szczególnym uwzględnieniem rytuksymabu w osiąganiu remisji i niskiej aktywności choroby w reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycowym zapaleniu stawów
Abstract:
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) i łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) są dwoma najczęstszymi przewlekłymi reumatycznymi chorobami zapalnymi. Biologiczne leki modyfikujące przebieg choroby (bLMPCh), początkowo oryginalne, a następnie również ich tzw. biopodobne odpowiedniki w istotny sposób zwiększyły odsetek pacjentów z RZS i ŁZS osiągających zarówno remisję jak i niską aktywności choroby. Zaobserwowano, że efekty stosowania bLMPCh w warunkach tzw. rzeczywistej praktyki klinicznej (real-world evidence, RWE) różnią się od tych notowanych w badaniach klinicznych z randomizacją istnieje więc konieczność akwizycji i analizy danych RWE. Dane z długoterminowych obserwacji pacjentów leczonych w ramach RWE są relatywnie skąpe, zarówno w odniesieniu do bLMPCh w ŁZS jak i do niektórych bLMPCh, w tym zwłaszcza rytuksymabu (RTX), w RZS. Jak dotąd nie opublikowano danych RWE dotyczących efektywności biopodobnego RTX, GP2013 w RZS. Ponadto istotnym i dotychczas nierozwiązanym problemem pozostaje sposób definiowania remisji i niskiej aktywności choroby zarówno w RZS jak i ŁZS. Ponieważ nie przyjęto jednolitej i powszechnie akceptowanej definicji tych pojęć, odsetek pacjentów osiągających remisję i niską aktywność choroby pozostaje zależny od zastosowanych wskaźników (kalkulatorów) w związku z czym raportowane w literaturze rozbieżności są istotne. Celem prowadzonych analiz ; było: 1. określenie skuteczności leku i jego czasokresu skutecznego działania oraz przyczyn zaprzestania terapii dla RTX i jego biopodobnego odpowiednika, GP2013, u pacjentów z RZS leczonych w RWE; 2. określenie zależności pomiędzy zastosowaniem różnych definicji remisji a liczbą pacjentów z ŁZS osiągających remisję i/lub niską aktywności choroby w RWE; 3. określenie zależności pomiędzy stosowaniem bLMPCh a długoterminowymi zmianami w aktywności ŁZS i liczbie pacjentów osiągających remisję lub niską aktywności choroby z uwzględnieniem różnic potencjalnie zależnych od płci. Materiały i metody Badanie przeprowadzono w oparciu o dane dorosłych pacjentów z rozpoznaniem RZS lub ŁZS zgromadzone w rejestrze Szpitala w Krisitansand w Norwegii w latach 2006-2020. W pierwszej części pracy do analizy włączono pacjentów z RZS leczonych RTX (n = 249) lub jego biopodobnym odpowiednikiem, GP2013 (n = 110). Efektywność leczenia oceniono na podstawie zmian parametrów zapalnych i złożonych wskaźników aktywności choroby oraz proporcji pacjentów uzyskujących remisję lub niską aktywność choroby wg kryteriów DAS28 oraz z dobrą i/lub i umiarkowaną odpowiedzią na leczenie wg kryteriów EULAR. Wyjściowe czynniki mogące wpływać na efektywność leczenia przeanalizowano za pomocą modeli regresji liniowej i logistycznej. Czasokres skutecznego leczenia został zbadany z wykorzystaniem analiz ; y przeżycia Kaplana-Meiera a zmienne wpływające na ten czasokres za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. W drugiej części pracy do analizy włączono pacjentów z rozpoznaniem postaci obwodowej lub osiowo-obwodowej ŁZS (n = 114) leczonych różnymi bLMPCh. W celu określenia zależności pomiędzy zastosowaniem różnych definicji remisji a liczbą pacjentów z postacią obwodową ŁZS osiągających remisję i/lub niską aktywności choroby przeanalizowano następujące złożone wskaźniki: clinical disease activity index (CDAI), simplified disease activity index (SDAI), disease activity index for psoriatic arthritis (DAPSA), clinical DAPSA (cDAPSA), DAS28, bardzo niska aktywność choroby, very low disease activity (VLDA), oraz minimalna aktywność choroby, minimal disease activity (MDA). Celem oceny różnic zależnych od płci w badaniu przeanalizowano zarówno całą kohortę jak i podgrupę mężczyzn i kobiet. Czynniki mogące wpływać na osiągnięcie remisji zostały zbadane z wykorzystaniem modeli regresji liniowej i logistycznej. Wartość p < 0,05 przyjęto za istotną statystycznie. Wyniki W 5-letnim okresie obserwacji, u pacjentów z RZS leczonych RTX wszystkie analizowane wskaźniki aktywności choroby a także wskaźniki raportowane przez pacjentów (patient reported outcomes, PROs), uległy istotnej poprawie (p < 0,01) w porównaniu do wartości wyjściowych. Największą różnicę zaobserwowano w ; drugim roku obserwacji a efekt leczenia utrzymywał się podczas całego analizowanego okresu, DAS28 wynosił wyjściowo 4,9, po pierwszym roku 4,7, po dwóch latach 3,6, po trzech latach 3,1, po czterech latach 2,8, po pięciu latach 2,7. Pomiędzy pacjentami naiwnymi względem bLMPCh a leczonymi wcześniej bLMPCh oraz pomiędzy stosującymi i nie stosującymi jednocześnie konwencjonalnych, syntetycznych LMPCh (ksLMPCh) nie zaobserwowano znaczących różnic w efektywności RTX. Czasokres skutecznego działania leku wynosił 83% po pierwszym roku, 66% po dwóch latach, 53% po trzech latach, 46% po czterech latach i 34% po pięciu latach obserwacji. Nie stwierdzono znaczących różnic pomiędzy pacjentami leczonymi i nie leczonymi jednocześnie ksLMPCh (p = 0,47), stosującymi i nie stosującymi wcześniej bLMPCh (p = 0,25) oraz pomiędzy seropozytywnymi a seronegatywnymi w zakresie przeciwciał antycytrulinowych (p = 0,35). Istotnie dłuższy czasokres skutecznego działania leku odnotowano natomiast u pacjentów z dodatnim czynnikiem reumatoidalnym (RF, p < 0,01). Seropozytywność w zakresie RF była również niezależnie powiązana z dłuższym czasokresem działania leku w analizie regresji Coxa (współczynnik ryzyka 0,561). Najczęstszą przyczyną przerwania terapii była decyzja lekarza (36,2%) a następnie brak lub utrata skuteczności leczenia (19,2%). W grupie 110 pacjentów z RZS leczonych biopodobn ; ym RTX, GP2013, 88 zostało poddanych tzw. obligatoryjnej zmianie leczenia (mandatory non-medical switch) a 22 rozpoczęło leczenie GP2013 „de novo”. Wszystkie analizowane wskaźniki aktywności choroby były wyjściowo istotnie wyższe u rozpoczynających leczenie od GP2013. W tej podgrupie, po pierwszym roku leczenia, zaobserwowano poprawę wszystkich wskaźników aktywności choroby i PROs i poprawa ta utrzymywała się po drugim roku obserwacji. Odnotowane zmiany były statystycznie istotne m.in. dla odczynu opadania krwinek czerwonych (ESR, p = 0,004), liczby obrzękniętych (SJC28, p = 0,043) i bolesnych stawów (TJC28, p = 0,001), DAS28-ESR (p = 0,014), DAS28 z uwzględnieniem białka c-reaktywnego (DAS28-CRP, p = 0,002), oraz CDAI (0,010). W podgrupie kontynuującej terapię GP2013 efekt leczenia utrzymywał się dla wszystkich analizowanych wskaźników aktywności choroby, z wyjątkiem PROs. Dla całej kohorty, czasokres skutecznego działania GP2013 wyniósł 80,0% po pierwszym roku i 57,7% po dwóch latach obserwacji natomiast w podgrupie poddanej obligatoryjnej zmianie leczenia 84,1% po pierwszym roku i 60,2% po dwóch latach i był istotnie wyższy niż w podgrupie leczonej GP2013 „de novo” (63,6% i 49,0% odpowiednio po pierwszym i drugim roku obserwacji; p = 0,036). W całej kohorcie i podgrupie kontynuującej terapię GP2013 najczęstszą przyczyną zaprzestania leczenia była remisja (odp ; owiednio 38,6% i 40,3%), a następnie decyzja lekarza (odpowiednio 27,1% i 27,4%). W drugiej części pracy spośród 114 pacjentów z ŁZS 37,7% stosowało bLMPCh (97,7% inhibitor czynnika martwicy nowotworu, tumor necrosis factor inhibitor, TNFi a 2,3% inhibitor interleukiny-12/23, interleukin-12/23 inhibitor, IL-12/23i, ustekinumab). W okresie 5-letniej obserwacji liczba pacjentów leczonych bLMPCh wzrosła z 37,7% do 46,5% i wzrost ten był statystycznie istotny (p = 0,018). Po 5 latach 77,4% (n = 41) osób stosujących bLMPCh było leczonych TNFi, 18,9% (n = 10) inhibitorem interleukiny-17A (interleukin-17A inhibitor, IL-17Ai, sekukinumab), 1,9% (n = 1) IL-12 /23i (ustekinumab) a 1,9% (n = 1) RTX. Wyjściowo, najwyższy odsetek remisji odnotowano dla DAS28-CRP (44,7%), kolejno dla DAS28-ESR (33,3%), SDAI (21,9%), CDAI (19,3%), cDAPSA (14,9%) i DAPSA (13,2%) Jedynie 2,6% pacjentów osiągnęło remisję definiowaną wg kryteriów Booleana, 25,4% MDA a 4,4% VLDA. Po pięciu latach odsetek pacjentów osiągających remisję wzrósł statystycznie istotnie dla DAS28-CRP (+11,1%, p = 0,033), DAS28-ESR (+21,2%, p < 0,001), CDAI (+9,7%, p = 0,034) oraz cDAPSA (+7,6%, p = 0,028). Wzrosty zaobserwowano również dla SDAI, DAPSA, remisji wg kryteriów Booleana oraz MDA/VLDA. Zarówno na początku jak i po pięciu latach obserwacji więcej mężczyzn niż kobiet było leczonych bLMPCh i różnice te były stat ; ystycznie istotne (wyjściowo p = 0,048, po pięciu latach p = 0,008). Kobiety zgłaszały wyższe wartości wskaźników uogólnionego bólu, bólu stawów i zmęczenia, miały większą liczbę tkliwych stawów i bolesnych przyczepów ścięgnistych, wyższe wartości DAPSA, cDAPSA, SDAI, CDAI, DAS28-ESR, DAS28-CRP oraz istotnie wyższą liczbę chorób współistniejących zarówno na początku jak i na końcu okresu obserwacji. Wnioski 1. U pacjentów z RZS leczonych RTX w monoterapii (bez jednoczesnego stosowania ksLMPCh) nie stwierdzono różnic w zakresie skuteczności leczenia ani czasokresu skutecznego działania leku w porównaniu do pacjentów stosujących równocześnie ksLMPCh a wcześniejsze stosowanie innych niż RTX bLMPCh nie wpłynęło na skuteczność leczenia ani na czasokres skutecznego działania leku. Istotną odpowiedź na leczenie RTX zaobserwowano głównie w drugim roku terapii a seropozytywność w zakresie RF, ale nie ACPA, była niezależnie powiązana z dłuższym czasokresem skutecznego działania leku. 2. U pacjentów z RZS poddanych tzw. obligatoryjnej zmianie leczenia z oryginalnego RTX tj. kontynuujących terapię przy użyciu GP2013, nie stwierdzono pogorszenia wyników w zakresie aktywności choroby w 2-letnim okresie obserwacji a u rozpoczynających leczenie od GP2013 odpowiedź na leczenie była zadowalająca, a efekt pozostawał stabilny po dwóch latach obserwacji. Czasokres skutecznego dział ; ania leku dla GP2013 był porównywalny do danych opublikowanych dla RTX. 3. U pacjentów z obwodową i osiowo-obwodową postacią ŁZS obserwowanych w latach 2013- 2020 odnotowano poprawę wyników leczenia oraz zwiększenie odsetka pacjentów osiągających remisję/niską aktywność choroby, co wynika najprawdopodobniej zarówno z intensyfikacji leczenia bLMPCh jak i szerszego dostępu do leków o nowych mechanizmach działania. U kobiet odnotowano wyższe wartości zarówno subiektywnych jak i obiektywnych wskaźników aktywności choroby. Kobiety były też rzadziej leczone bLMPCh i wydawały się mieć mniejsze szanse na osiągnięcie remisji/niskiej aktywności choroby niż mężczyźni. Odsetek pacjentów z ŁZS osiągających remisję/niską aktywność choroby różnił się istotnie w zależności od zastosowanej definicji, kształtując się w zakresie 10% - 70%. Tak duża zmienność wyników mających istotne implikacje w codziennej praktyce klinicznej sugeruje konieczność weryfikacji obecnie stosowanych metod oceny remisji i niskiej aktywności choroby.
Place of publishing:
Level of degree:
Degree grantor:
Rada Dyscypliny Nauki medyczne
Promoter:
Korkosz, Mariusz ; Haugeberg, Glenn
Date issued:
Identifier:
Language:
Access rights:
Object collections:
Last modified:
Jul 16, 2024
In our library since:
Jul 16, 2024
Number of object content hits:
0
Number of object content views in PDF format
0
All available object's versions:
http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/5144
Show description in RDF format:
Show description in OAI-PMH format:
| Edition name | Date |
|---|---|
| UJCM5abc991d9a154208a911978510a43c58 | Jul 16, 2024 |
Objects
Similar
Łosińska, Katarzyna
Pirowska, Magdalena
Istrati, Julita
Wróbel, Aldona
Nowakowski, Jarosław
Klimek, Ewa
