This publication is unavailable to your account. If you have more privileged account please try to use it or contact with the institution connected to this digital library.
Szałaj, Natalia
2015
Praca doktorska
Choroba Alzheimera jest nieuleczalną i postępującą chorobą neurodegeneracyjną, która wymaga odkrycia skutecznej terapii. Naszym celem było poszukiwanie nowych związków wielofunkcyjnych wpływających na procesy neurodegeneracyjne w chorobie Alzheimera poprzez hamowanie cholinoesteraz i agregacji beta amyloidu. Nowe pochodne zostały zaprojektowane w oparciu o strukturę donepezilu. We fragmencie aminowym wprowadzono farmakofor benzyloaminowy jako uproszczony analog benzylopiperydynowego fragmentu w donepezilu, który jest odpowiedzialny za interakcję z katalitycznym anionowym miejscem acetylocholinoesterazy. W drugiej części zaprojektowanych związków wprowadzono: ftalimid, izoindolino-1-on, izoindolinę lub sacharynę – fragmenty odpowiedzialne za interakcję z peryferyjnym miejscem anionowym. Pomiędzy tymi fragmentami znajdowały się łączniki alkilowe o różnych długościach. Dalsze modyfikacje obejmowały wprowadzenie atomów fluoru i chloru w pierścieniu fenylowym benzyloaminy. W oparciu o wyniki testów biologicznych zidentyfikowano elementy strukturalne niezbędne dla silnego hamowania acetylocholinoesterazy oraz zidentyfikowano związki wielofunkcyjne. Do dalszych badań zostały wybrane dwa związki: 18 i 71. Związek 18 oprócz tego, że jest umiarkowanym inhibitorem ludzkiej acetylocholinoesterazy (hAChE IC50= 0,268 μM) posiada także inne właściwości, takie jak zdolność do silnego hamowania agregacji beta amyloidu (65,96% przy 10 μM) i neuroprotekcyjne działanie przeciw cytotoksyczności beta amyloidu w stężeniach 1 i 3 μM. Związek 71 okazał się najsilniejszym i selektywnym inhibitorem ludzkiej acetylocholinoesterazy (hAChE IC50= 33 nM) oraz umiarkowanym inhibitorem agregacji beta amyloidu (22.19 w 10 mM). Rozszerzone testy biologiczne wykazały, że związki te są niekompetycyjnymi inhibitorami enzymu i są zdolne do przekraczania bariery krew-mózg in vitro.
Kraków
2 - studia doktoranckie
farmacja
Jagiellonian University. Medical College. Faculty of Pharmacy. Chair of Pharmaceutical Chemistry. Department of Physicochemical Drug Analysis.
Barbara Malawska
application/pdf
oai:dl.cm-uj.krakow.pl:4232
ZB-126809
click here to follow the link
tylko w bibliotece
Biblioteka Medyczna Uniwersytetu Jagiellońskiego- Collegium Medicum
May 24, 2021
Mar 20, 2018
16
10
http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/4233
RDF
OAI-PMH
Panek, Dawid
Wichur, Tomasz
Porębska, Karolina
Rachel, Wojciech
Hebda, Michalina
Sudoł-Tałaj, Sylwia
Więckowska, Anna
Citation style: chicago-author-date iso690-author-date chicago-author-date
This page uses 'cookies'. More information I understand