Obiekt

Ta publikacja jest chroniona prawem autorskim. Dostęp z komputerów Biblioteki Medycznej UJ CM.
Ta publikacja jest chroniona prawem autorskim. Dostęp z komputerów Biblioteki Medycznej UJ CM.

Tytuł: Rola układu endokanabinoidowego w patogenezie depresji i w mechanizmie działania leków przeciwdepesyjnych

Abstrakt:

Depresja jest najczęstszą przyczyną niepełnosprawności i czwartą najważniejszą przyczyną globalnego obciążenia chorobami w XXI wieku. Pomimo licznych badań przedklinicznych i klinicznych patofizjologia tego zaburzenia mózgu pozostaje niejasna. Z jednej strony, przepisywane leki przeciwdepresyjne nie zawsze spełniają oczekiwanie pacjentów i lekarzy, a z drugiej - chociaż rola stresu, czynników zakaźnych i genetycznych w depresji została dobrze udokumentowana - przyczyna(y) choroby nie została jeszcze w pełni wyjaśnione. W klinice są stosowane leki przeciwdepresyjne o różnych mechanizmach działania, co sugeruje, że nie interakcja leku z molekułą docelową odpowiada za skuteczność terapeutyczną, a raczej wtórny skutek tej interakcji. Układ endokanabinoidowy jest zaangażowany w modulowanie reakcji emocjonalnych, procesów pamięci i uczenia się, a kilka wcześniejszych badań powiązało jego potencjalny udział w patogenezie depresji. Co więcej, sugeruje się, że mechanizmy przez które ten układ może ingerować w zaburzenia emocjonalne w depresji związane są z neuroanatomiczną lokalizacją receptorów CB1 w strukturach mózgu zaburzonych w chorobie, z modulowaniem transmisji monoaminergicznej, z hamowaniem aktywacji osi stresu i/lub promowaniem neuroplastyczności w mózgu. Pojawiające się farmakologiczne i genetyczne badania przedkliniczne z zastosowaniem kanabinoidów w modelach depresji nie wyjaśniają niestety dostatecznie zależności układ endokanabinoidowy‒depresja‒mechanizmy działania leków przeciwdepresyjnych.Przedmiotem niniejszej pracy doktorskiej było wyjaśnienie roli układu endokanabinoidowego (tj. endogennych ligandów, enzymów uczestniczących w metabolizmie endokanabinoidów i receptorów CB) w patogenezie depresji z wykorzystaniem jednych z najlepszych zwierzęcych modeli depresji (szczury Wistar Kyoto i usunięcie opuszek węchowych- bulbektomia). Analizie poddane zostały również biomarkery układu endokanabinoidowego indukowane jednorazowym lub wielokrotnym podaniem leków przeciwdepresyjnych (IMI, ESC, TIA) oraz związków, które w ostatnim czasie wykazały aktywność przeciwdepresyjną w badaniach przedklinicznych (NAC, URB597) w wybranych obszarach mózgu szczura. W dalszej części badań określono (1) rolę układu endokanabinoidowego w mechanizmie działania leków przeciwdepresyjnych, (2) trwałość tych efektów po 10-ciu dniach odstawienia chronicznie podawanych leków oraz (3) specyficzność interakcji leków przeciwdepresyjnych z układem endokanabinoidowym przy użyciu selektywnych antagonistów receptorów CB1 i CB2. W końcowej części zweryfikowano hipotezę, że związek zwiększający transmisję synaptyczną w układzie endokanabinoidowym (przez blokowanie metabolizmu anandamidu) i charakteryzujący się działaniem przeciwdepresyjnym przy równoczesnym braku działania nagradzającego u zwierząt, naśladuje zmiany funkcjonalne i wywołuje zmiany adaptacyjne w układzie endokanabinoidowym analogiczne jak badane leki przeciwdepresyjne. ; W niniejszej pracy w zwierzęcych modelach depresji wykazano znaczne różnice w układzie endokanabinoidowym. U szczurów Wistar Kyoto zaobserwowano wzrost poziomu anandamidu wraz ze wzrostem ekspresji enzymu syntetyzującego NAPE-PLD, spadek 2-AG wynikający ze wzrostu ekspresji MAGL w korze przedczołowej oraz spadek poziomu anandamidu ze wzrostem ekspresji FAAH w prążkowiu grzbietowym. Powyższym zmianom towarzyszył wzrost gęstości i ekspresji receptorów CB1 w większości badanych struktur mózgu oraz nasilenie ekspresji receptorów CB2 w grzbietowym prążkowiu i móżdżku. Natomiast usunięcie opuszek węchowych spowodowało obniżenie poziomu anandamidu w korze przedczołowej, hipokampie i prążkowiu grzbietowym, natomiast w jądrze półleżącym jego poziom wzrastał. U tych ostatnich zwierząt poziom 2-AG wzrastał w korze przedczołowej, choć ulegał obniżeniu w jądrze półleżącym przegrody. Zmiany poziomów endokanabinoidów u szczurów bulbektomizowanych wynikały ze zmienionej ekspresji enzymów metabolizujących te lipidy. I tak, w korze przedczołowej zaobserwowano spadek ekspresji NAPE-PLD i wzrost FAAH oraz wzrost ekspresji DAGLα i spadek MAGL, wzrost ekspresji FAAH w hipokampie oraz wzrost ekspresji NAPE-PLD i MAGL w jądrze półleżącym przegrody. Dodatkowo u tych zwierząt wykazano spadek ekspresji receptorów CB1 w hipokampie, prążkowiu grzbietowym i jądrze półleżącym przegrody oraz spadek ekspresji receptorów CB2 w korze przedczołowej i hipokampie, choć gęstość receptorów CB1 w badaniach autoradiograficznych uległa jedynie zaburzeniu w korze prelimbicznej i prążkowiu grzbietowym. Wspólną zmianą dla obu modeli jest osłabienie sygnalizacji endokanabinoidowej (anandamidu) w prążkowiu grzbietowym, co może indukować charakterystyczny objaw depresji ‒ anhedonię. W pozostałych badanych strukturach mózgu szczurów obraz neurochemicznych zmian w układzie endokanabinoidowym jest różny, zależny od badanej struktury oraz od czynnika indukującego dany model depresji, tj. czynnik genetyczny vs chirurgiczna ingerencja. ; Leki/związki przeciwdepresyjne powodowały szereg zmian poziomu endokanabinoidów, które były w większości przypadków uwarunkowane zmianą ekspresji enzymów metabolizujących endokanabinoidy. W wyniku podań jednorazowych leków/związków przeciwdepresyjnych (IMI lub NAC) zaobserwowano wzrost poziomu anadamidu w hipokampie i prążkowiu grzbietowym oraz zmiany w poziomie 2-AG w korze przedczołowej po podaniach NAC, korze czołowej po podaniach ESC i IMI (ze wzrostem ekspresji DAGLα), prążkowiu grzbietowym po podaniach URB597 i móżdżku po podaniach IMI lub NAC. Chroniczne podania wszystkich leków/związków przeciwdepresyjnych indukowały wzrost poziomu anandamidu w hipokampie i prążkowiu grzbietowym oraz zwiększenie jego poziomu w korze czołowej po podaniach NAC i móżdżku po podaniach URB597. Podwyższony poziom anandamidu wynikał ze zwiększonej ekspresji NAPE-PLD w korze czołowej, hipokampie i prążkowiu grzbietowym (po podaniach NAC lub ESC) lub ze zmniejszonej ekspresji FAAH w hipokampie i prążkowiu grzbietowym (po podaniach odpowiednio, URB597 lub IMI, ESC, NAC). Poziom 2-AG wzrastał w korze czołowej (IMI, TIA, NAC), hipokampie (ESC) i prążkowiu grzbietowym (wszystkie leki/związki) lub malał w korze przedczołowej (ESC, NAC), czołowej (ESC), jądrze półleżącym przegrody (NAC) i móżdżku (IMI, ESC, NAC). Te ostatnie zmiany były wynikiem zmian ekspresji enzymów uczestniczących w metabolizmie 2-AG, zarówno w poziomie ekspresji enzymu syntetyzującego 2-AG- DAGLα, jak i w poziomie enzymu degradującego- MAGL. Leki/związki przeciwdepresyjne zmieniały gęstość i ekspresję receptorów CB. Wzrost gęstości receptorów CB1 był widoczny w strukturach korowych po chronicznych podaniach ESC, TIA i URB597 i w obszarach hipokampa po podaniach IMI, ESC, TIA i NAC, przy równoczesnym spadku gęstości tych receptorów w prążkowiu grzbietowym po podaniach IMI i ESC oraz w jądrze półleżącym przegrody w wyniku podań IMI. Obserwowane powyżej zmiany na poziomie receptorów CB1 potwierdzono przy pomocy innej techniki badawczej (pomiar ekspresji receptorów). Po raz pierwszy wykazano także zmiany w poziomie ekspresji receptorów CB2 po lekach/związkach przeciwdepresyjnych; wzrost ekspresji był obserwowany w strukturach korowych i hipokampie po podaniach ESC, TIA lub NAC, a spadek ekspresji był odnotowany w prążkowiu grzbietowym, jądrze półleżącym przegrody i móżdżku po podaniach IMI. Efekty leków/związków przeciwdepresyjnych na układ endokanabinoidowy były krótkotrwałe, po okresie 10-cio dniowego odstawienia IMI, TIA, NAC lub URB597 poziomy endokanabinoidów wracały do poziomu grup kontrolnych. Podwyższony poziom tych neuroprzekaźników został zachowany jedynie w wyniku wcześniejszych podań ESC w hipokampie i prążkowiu nawet po 10-cio dniowym odstawieniu leku. Wykazano specyficzność efektów ujawniających się podczas chronicznych podań leków/związków przeciwdepresyjnych związaną z aktywnością receptorów CB1 i CB2. Jedynie zmiany poziomu 2-AG w prążkowiu grzbietowym po podaniach ESC są niezależne od aktywacji receptorów CB1, a zmiany poziomu tego neuroprzekaźnika w korze czołowej i hipokampie (odpowiednio, po podaniach IMI i TIA lub ESC) oraz zmiany poziomu anandamidu w prążkowiu grzbietowym i korze czołowej (odpowiednio, po podaniach IMI, ESC, TIA lub NAC) nie były zależne od aktywacji receptorów CB2. ; Podsumowując, w zastosowanych zwierzęcych modelach depresji wykazano różnokierunkowe zmiany w obrębie układu endokanabinoidowego (na poziomie receptorów, poziomie endokanabinoidów i/lub poziomie ekspresji enzymów metabolizujących te lipidy), a zmiany te wydają się być zależne od badanej struktury mózgu oraz czynnika indukującego zaburzenie. Wspólną cechą dla obu modeli było zmniejszenie poziomu anandamidu w prążkowiu grzbietowym u szczurów, co może być związane z anhedonią, jako objawem depresji, podczas gdy wszystkie chronicznie podawane leki/związki przeciwdepresyjne powodują wzrost poziomu tego neuroprzekaźnika w tej strukturze mózgu. Leki/związki przeciwdepresyjne powodują również wzrost poziomu anandamidu w hipokampie i poziomu 2-AG w prążkowiu grzbietowym. W przypadku wielokrotnych podań ESC zaburzenia w układzie endokanabinoidowym utrzymują się nawet po 10-cio dniowym okresie odstawienia leku, podczas gdy zmiany po zastosowaniu innych leków/związków przeciwdepresyjnych były krótkotrwałe. Co więcej, zmiany w poziomach endokanabinoidów są w większości przypadków zależne od aktywacji obu typów receptorów CB, co wykazano z użyciem narzędzi farmakologicznych (selektywni antagoniści receptorów CB1 i CB2). Zmiany gęstości/ekspresji receptorów CB w mózgu u szczurów po podaniach leków/związków przeciwdepresyjnych wydają się być zależne od struktury mózgu i właściwości badanej substancji. Badania podjęte w pracy doktorskiej przyczyniły się do zgłębienia mechanizmów zaangażowanych w patogenezę depresji oraz w mechanizm działania leków/związków przeciwdepresyjnych z uwzględnieniem wszystkich komponentów układu endokanabinoidowego. Mamy nadzieję, iż uzyskane wyniki wskażą nowe kierunki badań nad depresją z podkreśleniem roli układu endokanabinoidowego w patogenezie tego schorzenia.

Miejsce wydania:

Kraków

Stopień studiów:

2 - studia doktoranckie

Dyscyplina:

farmacja

Instytucja nadająca tytuł:

Wydział Farmaceutyczny. Uniwersytet Jagielloński. Collegium Medicum.

Promotor:

Małgorzata Filip

Data wydania:

2016

Format:

application/pdf

Identyfikator:

oai:dl.cm-uj.krakow.pl:4179

Sygnatura:

ZB-126290

ControlNumberVIRTUA:

kliknij tutaj, żeby przejść

Język:

pol

Prawa dostępu:

tylko w bibliotece

Lokalizacja oryginału:

Biblioteka Medyczna Uniwersytetu Jagiellońskiego- Collegium Medicum

Kolekcje, do których przypisany jest obiekt:

Data ostatniej modyfikacji:

26 cze 2019

Data dodania obiektu:

28 cze 2017

Liczba wyświetleń treści obiektu:

24

Liczba wyświetleń treści obiektu w formacie PDF

24

Wszystkie dostępne wersje tego obiektu:

http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/4180

Wyświetl opis w formacie RDF:

RDF

Wyświetl opis w formacie OAI-PMH:

OAI-PMH

Nazwa wydania Data
ZB-126290 26 cze 2019
×

Cytowanie

Styl cytowania:

Ta strona wykorzystuje pliki 'cookies'. Więcej informacji