Object
Title: Opracowanie systemu oceny kinetyki leków stosowanych w terapii choroby Parkinsona u osób w podeszłym wieku
Abstract:
Pacjenci są rekrutowani do badań klinicznych w oparciu o rygorystyczne kryteria włączenia i wyłączenia. Pomimo naukowych podstaw procesu rekrutacji, wybrana z populacji próba biorąca udział w badaniach klinicznych jest często mniej heterogenna niż pacjenci, którzy rutynowo biorą lek po jego zatwierdzeniu. Przykładem takiej sytuacji mooga być pacjenci w podeszłym wieku, którzy ze względów etycznych są często niedostatecznie rekrutowani do badań klinicznych, mimo że większość chorób zaczyna się rozwijać lub postępować wraz z wiekiem. Choroby neurodegeneracyjne, zaburzenia czynności wątroby/nerek lub nowotwory to typowe przykłady schorzeń występujących częściej w grupie osób powyżej 55 roku życia. Nieuwzględnienie międzyosobniczej zmienności parametrów fizjologicznych wpływających na farmakokinetykę leków w warunkach rzeczywistych może prowadzić do sytuacji, w której ustalony w warunkach klinicznych schemat dawkowania nie jest odpowiedni dla wszystkich pacjentów. Ponadto nie wszystkie scenariusze kliniczne mogą być przetestowane w badaniach klinicznych. Przykładem jest hamowanie jednego ze szlaków metabolicznych biorących udział w metabolizmie leku będącego przedmiotem zainteresowania przez jednocześnie podawany lek, zmniejszona szybkość eliminacji na innym szlaku metabolicznym, ponieważ pacjent słabo metabolizuje lek oraz zmniejszona eliminacja przez nerki z powodu zaburzenia czy ; nności nerek. Taki złożony scenariusz może prowadzić do kumulacji leku i skutkować toksycznością. Skrajnością jest także subterapeutyczne stężenie w osoczu na skutek jednoczesnego podawania induktorów enzymatycznych i nieuwzględnienia stylu życia pacjenta oraz czynników środowiskowych wpływających na farmakokinetykę leku. Częstość występowania choroby Parkinsona jest znacznie większa po 60. roku życia, a docelową grupą osób przyjmujących leki przeciw parkinsonizmowi są osoby starsze. Precyzyjne dawkowanie w chorobie Parkinsona ma bezpośredni wpływ na jakość życia pacjentów, biorąc pod uwagę fakt, że choroba wiąże się z szeregiem objawów ruchowych, które należy kontrolować poprzez terapię dostosowaną do pacjenta. Jednocześnie osoby starsze są bardziej podatne na działania niepożądane związane z ekspozycją ze względu na związaną z wiekiem zmianę kluczowych parametrów fizjologicznych wpływających na farmakokinetykę leków. Modelowanie farmakokinetyczne oparte na fizjologii (PBPK) to narzędzie ilościowe, które można wykorzystać jako podstawę precyzyjnego dawkowania w celu przewidywania poziomu leku w osoczu specyficznego pacjenta, przy uwzględnieniu różnych scenariuszy klinicznych i współzmiennych pacjenta. Struktura PBPK składa się z trzech komponentów, takich jak dane dotyczące leku, parametry systemu fizjologicznego i projekt badania, które pozwalają oddzielić i zbadać interakcje ; między parametrami związanymi z lekiem i systemem. Takie podejście pozwala oszacować nieznane parametry fizjologiczne lub specyficzne dla leku pod warunkiem pewności co do znanych parametrów. Stosowanie modeli PBPK do przewidywania interakcji lek-lek dla substancji metabolizowanych za pośrednictwem enzymów z rodziny cytochromu P450 u zdrowych ochotników stało się standardową praktyką w wewnętrznym procesie decyzyjnym firm farmaceutycznych i w celu wsparcia zezwoleń organów regulacyjnych. Wykorzystanie analogicznych modeli pozwalających na ocenę farmakokinetyki leków w określonych tzw. specjalnych populacjach, takich jak osoby starsze jest niższe jednak systematycznie wzrasta. Celem badań było opracowanie modeli PBPK dla dwóch leków przeciwparkinsonowskich o różnych drogach eliminacji: ropinirolu (głównie metabolizm w wątrobie) i amantadyny (głównie wydalanie niezmienionego związku przez nerki) i w konsekwencji zastosowanie modeli do przewidywania farmakokinetyki leku w organizmie pacjentów starszych. Modele opracowano przy użyciu podejścia pośredniego (ang. middle-out) i zweryfikowano na podstawie danych klinicznych uzyskanych w badaniach przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach, pacjentach z chorobą Parkinsona i zdrowych osobach starszych podeszłym wieku. Dla wymienionych wyżej dwóch leków po raz pierwszy opisano mechanistycznie ich farmakokinetykę. Model ropinirolu pozwolił ; potwierdzić uzyskane w warunkach in vitro informacje dotyczące szlaków metabolizmu i kinetyki rozkładu enzymatycznego. Ponadto model PBPK dla postaci o przedłużonym uwalnianiu pozwolił potwierdzić założenie dotyczące biopredykcyjności metod oceny uwalniania w warunkach in vitro wykorzystywanych do kontroli jakości wytwarzanych doustnych postaci leku. Model amantadyny to pierwszy dostępny w publikacjach naukowych opis mechanizmu wydalania leku przez nerki, w tym poprzez transportery białkowe biorące udział w aktywnym transporcie tej substancji. Opracowane i zweryfikowane modele można zastosować do przewidywania farmakokinetyki w różnych scenariuszach klinicznych, takich jak starszy wiek, potencjalne hamowanie enzymów eliminujących leki czy też transporterów dla leków. Wartość klirensu leków ma tendencję do zmniejszania się wraz z wiekiem, jednakże kilka mechanizmów odpowiadających za tę zmianę nadal nie zostało ilościowo scharakteryzowanych. Przykładem takich procesów są zależne od poziomu i aktywności enzymów procesy metaboliczne lub zachodzący z udziałem transporterów dla leków aktywny transport przez błony komórkowe. Model PBPK dla ropinirolu umożliwił ekstrapolację z młodych zdrowych ochotników na osoby w podeszłym wieku bez żadnych modyfikacji bezwzględnej liczebności/aktywności enzymów oraz wykazał, że parametrami przyczyniającymi się do zmniejszenia klirensu metaboliczneg ; o u osób w starszych są zmiany w przepływie krwi w wątrobie, ilość białka mikrosomalnego w wątrobie i masa wątroby. Spadek zawartości białek enzymatycznych wydaje się być powiązany z wymienionymi powyżej parametrami, a zmiany aktywności enzymu nie zostały zaobserwowane. W przypadku amantadyny wykazano, że aktywne wydzielanie zmniejsza się niemal równolegle ze współczynnikiem filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że z wiekiem nie maleje aktywność transporterów, a zmniejsza się całkowita liczba nefronów. Takie odkrycia, szczególnie dotyczące aktywnego wydzielania, wypełniają luki w wiedzy i wskazują na możliwość wykorzystania modeli PBPK do oceny kinetyki leków w populacji osób starszych.
Place of publishing:
Level of degree:
Degree grantor:
Rada Dyscypliny Nauki farmaceutyczne
Promoter:
Date issued:
Identifier:
Call number:
Language:
Access rights:
Object collections:
Last modified:
Feb 27, 2025
In our library since:
Feb 27, 2025
Number of object content hits:
0
Number of object content views in PDF format
0
All available object's versions:
http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/5223
Show description in RDF format:
Show description in OAI-PMH format:
| Edition name | Date |
|---|---|
| ZB-142197 | Feb 27, 2025 |
Objects
Similar
Shuklinova, Olha
Opracowanie farmakokinetycznego modelu serca służącego do wyznaczania surogatu frakcji aktywnej leku
Tylutki, Zofia
Opracowanie farmakokinetycznego modelu serca służącego do wyznaczania surogatu frakcji aktywnej leku
Bielecka, Zofia
Kurnik-Łucka, Magdalena
Malec-Litwinowicz, Michalina
Pietraszko, Wojciech
