Object

This publication is protected and can be accessed only from certain IPs.
This publication is protected and can be accessed only from certain IPs.

Title: Pochodne 1,3,5-triazyny jako ligandy receptora serotoninowego 5-HT6 o potencjalnym działaniu w chorobach neurodegeneracyjnych

Abstract:

Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takie jak demencja i choroba Alzheimera (AD), zajmują znaczące miejsce wśród chorób cywilizacyjnych. Stanowią one prawdziwe wyzwanie dla naszego społeczeństwa, ze względu na stale zwiększającą się częstość ich występowania oraz z powodu braku dostępu do skutecznych terapii leczenia. Choroba neurodegeneracyjna o złożonej etiologii jaką jest AD jest najbardziej rozpowszechnioną dysfunkcją pamięci, która dotyka zwłaszcza osoby starsze. Dodatkowo, od ponad dwóch dekad na rynku farmaceutycznym nie pojawił się żaden nowy syntetyczny lek działający w AD. Dotychczas sklasyfikowano różne cele białkowe, które mogą być zaangażowane w terapię AD, w tym receptor serotoninowy 5-HT6 (5-HT6R) i cyklino-zależną kinazę 5 (CDK5). Wymienione dwa cele białkowe zostały wybrane na cel terapeutyczny w poszukiwaniach badawczych w ramach niniejszej rozprawy doktorskiej. Głównym założeniem zaplanowanych badań było zaprojektowanie, synteza chemiczna oraz ocena właściwości farmakologicznych in vitro oraz in vivo nowych ligandów 5-HT6R, pochodnych 1,3,5-triazyny, a także komputerowo wspomagana analiza zależności struktura-aktywność (SAR) otrzymanych połączeń chemicznych. Zaplanowano również modyfikacje służące rozszerzeniu profilu farmakologicznego związków na dodatkowy cel związany z AD, wybrany spośród białek enzymatycznych, tj. CDK5/p25. Strukturą wiodącą ; dla przeprowadzonych modyfikacji była (RS)-4-[1-(2,5-dichlorofenoksy)propylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1,3,5-triazyno-2-amina (1.9), silny i selektywny antagonista receptora serotoninowego 5-HT6, otrzymany w wyniku wcześniejszych badań prowadzonych w Katedrze Technologii i Biotechnologii Środków Leczniczych UJ CM. Otrzymano 49 związków finalnych, które podzielono na serie (A-E), m.in. zawierających w strukturze podstawienie pierścienia aromatycznego atomami chloru oraz fluoru, grupę metoksylową przy pierścieniu triazynowym, podstawienie grupy aminowej w pierścieniu triazynowym, jak również związki zawierające atom siarki. Plan pracy obejmował racjonalne projektowanie z zastosowaniem technik modelowania molekularnego, umożliwiające wstępną ocenę: oddziaływania związków z 5-HT6R, hamowania wybranego enzymu oraz tzw. „lekopodobieństwo” (ang. druglikeness). Zaprojektowane połączenia, otrzymano na drodze kilkuetapowej syntezy z wykorzystaniem procesów O- i S-alkilowania, kondensacji prostych i cyklizujących oraz reakcji Buchwalda-Hartwiga. Mimo braku inhibicji pożądanych białek enzymatycznych, ok. 30% spośród otrzymanych związków wykazało wysokie powinowactwo do receptora 5-HT6 (Ki < 20 nM), w tym szczególnie wysokie w przypadku 7 związków (Ki < 10 nM). Zdecydowaną większość pochodnych cechowała selektywność względem receptorów 5-HT1A i 5-HT7. Najbardziej aktywną strukturą w odn ; iesieniu do 5-HT6R okazała się (RS)-4-[1-(2,5-difluorofenoksy)propylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1,3,5-triazyno-2-amina, (3.8, Ki = 5 nM). Badania własne objęły również testy ADMETox in vitro oraz analizę zależności struktura-aktywność w oparciu o wyniki skriningu farmakologicznego. Przeprowadzone badania in vivo dla trzech najaktywniejszych związków 1.2, 1.4 i 3.8, potwierdziły ich działania prokognitywne. Cechowała je również wysoka stabilność metaboliczna i korzystne właściwości lekopodobieństwa. Otrzymane wyniki w ramach niniejszej pracy potwierdziły wysoki potencjał pochodnych 1,3,5-triazyny jako silnych i selektywnych ligandów receptora 5-HT6. Przeprowadzone multidyscyplinarne badania zostały opisane w trzech publikacjach wydanych w czasopismach o zasięgu międzynarodowym (JCR, łączny IF>19), stanowiących cykl doktoratu, a także nakreśliły dalsze kierunki badań w tej grupie chemicznej.

Place of publishing:

Kraków

Level of degree:

2 - studia doktoranckie

Degree grantor:

Rada Dyscypliny Nauki farmaceutyczne

Promoter:

Handzlik, Jadwiga ; Kucwaj-Brysz, Katarzyna

Date issued:

2023

Identifier:

oai:dl.cm-uj.krakow.pl:5117

Call number:

ZB-140023

Language:

pol; eng

Access rights:

tylko w bibliotece

Object collections:

Last modified:

May 23, 2024

In our library since:

May 23, 2024

Number of object content hits:

0

Number of object content views in PDF format

0

All available object's versions:

http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/5118

Show description in RDF format:

RDF

Show description in OAI-PMH format:

OAI-PMH

Edition name Date
ZB-140023 May 23, 2024
×

Citation

Citation style:

This page uses 'cookies'. More information