Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takie jak demencja i choroba Alzheimera (AD), zajmują znaczące miejsce wśród chorób cywilizacyjnych. Stanowią one prawdziwe wyzwanie dla naszego społeczeństwa, ze względu na stale zwiększającą się częstość ich występowania oraz z powodu braku dostępu do skutecznych terapii leczenia. Choroba neurodegeneracyjna o złożonej etiologii jaką jest AD jest najbardziej rozpowszechnioną dysfunkcją pamięci, która dotyka zwłaszcza osoby starsze. Dodatkowo, od ponad dwóch dekad na rynku farmaceutycznym nie pojawił się żaden nowy syntetyczny lek działający w AD. Dotychczas sklasyfikowano różne cele białkowe, które mogą być zaangażowane w terapię AD, w tym receptor serotoninowy 5-HT6 (5-HT6R) i cyklino-zależną kinazę 5 (CDK5). Wymienione dwa cele białkowe zostały wybrane na cel terapeutyczny w poszukiwaniach badawczych w ramach niniejszej rozprawy doktorskiej. Głównym założeniem zaplanowanych badań było zaprojektowanie, synteza chemiczna oraz ocena właściwości farmakologicznych in vitro oraz in vivo nowych ligandów 5-HT6R, pochodnych 1,3,5-triazyny, a także komputerowo wspomagana analiza zależności struktura-aktywność (SAR) otrzymanych połączeń chemicznych. Zaplanowano również modyfikacje służące rozszerzeniu profilu farmakologicznego związków na dodatkowy cel związany z AD, wybrany spośród białek enzymatycznych, tj. CDK5/p25. Strukturą wiodącą ; dla przeprowadzonych modyfikacji była (RS)-4-[1-(2,5-dichlorofenoksy)propylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1,3,5-triazyno-2-amina (1.9), silny i selektywny antagonista receptora serotoninowego 5-HT6, otrzymany w wyniku wcześniejszych badań prowadzonych w Katedrze Technologii i Biotechnologii Środków Leczniczych UJ CM. Otrzymano 49 związków finalnych, które podzielono na serie (A-E), m.in. zawierających w strukturze podstawienie pierścienia aromatycznego atomami chloru oraz fluoru, grupę metoksylową przy pierścieniu triazynowym, podstawienie grupy aminowej w pierścieniu triazynowym, jak również związki zawierające atom siarki. Plan pracy obejmował racjonalne projektowanie z zastosowaniem technik modelowania molekularnego, umożliwiające wstępną ocenę: oddziaływania związków z 5-HT6R, hamowania wybranego enzymu oraz tzw. „lekopodobieństwo” (ang. druglikeness). Zaprojektowane połączenia, otrzymano na drodze kilkuetapowej syntezy z wykorzystaniem procesów O- i S-alkilowania, kondensacji prostych i cyklizujących oraz reakcji Buchwalda-Hartwiga. Mimo braku inhibicji pożądanych białek enzymatycznych, ok. 30% spośród otrzymanych związków wykazało wysokie powinowactwo do receptora 5-HT6 (Ki < 20 nM), w tym szczególnie wysokie w przypadku 7 związków (Ki < 10 nM). Zdecydowaną większość pochodnych cechowała selektywność względem receptorów 5-HT1A i 5-HT7. Najbardziej aktywną strukturą w odn ; iesieniu do 5-HT6R okazała się (RS)-4-[1-(2,5-difluorofenoksy)propylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1,3,5-triazyno-2-amina, (3.8, Ki = 5 nM). Badania własne objęły również testy ADMETox in vitro oraz analizę zależności struktura-aktywność w oparciu o wyniki skriningu farmakologicznego. Przeprowadzone badania in vivo dla trzech najaktywniejszych związków 1.2, 1.4 i 3.8, potwierdziły ich działania prokognitywne. Cechowała je również wysoka stabilność metaboliczna i korzystne właściwości lekopodobieństwa. Otrzymane wyniki w ramach niniejszej pracy potwierdziły wysoki potencjał pochodnych 1,3,5-triazyny jako silnych i selektywnych ligandów receptora 5-HT6. Przeprowadzone multidyscyplinarne badania zostały opisane w trzech publikacjach wydanych w czasopismach o zasięgu międzynarodowym (JCR, łączny IF>19), stanowiących cykl doktoratu, a także nakreśliły dalsze kierunki badań w tej grupie chemicznej.
Rada Dyscypliny Nauki farmaceutyczne
Handzlik, Jadwiga ; Kucwaj-Brysz, Katarzyna
May 23, 2024
May 23, 2024
0
0
http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/5118
Edition name | Date |
---|---|
ZB-140023 | May 23, 2024 |
Sudoł-Tałaj, Sylwia
Porębska, Karolina
Rachel, Wojciech
Więckowska, Anna
Szałaj, Natalia
Żuchowski, Grzegorz
Kudłacik, Beata