Obiekt
Tytuł: Wpływ wybranych kompleksów wanadu z ligandami organicznymi na zaburzenia metaboliczne w modelach in vitro
Abstrakt:
Niezmiennie od wielu lat cukrzyca typu 2 jest globalnym, społecznym problemem zdrowotnym, który dotyka około 10% światowej populacji. Znacznie szerszym i wciąż narastającym problemem zdrowotnym w skali globalnej są zaburzenia gospodarki glukozowo-lipidowej z towarzyszącą insulinoopornością, które z czasem mogą prowadzić do pełnoobjawowej cukrzycy typu 2 i innych poważnych konsekwencji zdrowotnych. Jedną z nich jest rozwój niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD), która występuje u około 25% populacji i szacuje się, że do 2030 roku będzie ona najczęstszym wskazaniem do przeszczepienia wątroby. Pomimo szerokiego spektrum dostępnych leków przeciwcukrzycowych, duża część pacjentów ma trudności z uzyskaniem wystarczającej poprawy klinicznej i zmniejszeniem ryzyka powikłań cukrzycy typu 2. Wyjaśnia to dużą liczbę związków ocenianych w badaniach klinicznych. Obecnie nie ma zarejestrowanych farmakoterapii w leczeniu NAFLD, podobnie w „przedcukrzycowych” zaburzeniach metabolicznych, w których postępowanie farmakologiczne nie jest ugruntowane. I choć związki wanadu nie są wymieniane wśród głównych grup farmakoterapeutycznych zaburzeń metabolicznych, ich ponad 100-letnia historia zastosowań klinicznych i liczne dowody z badań przedklinicznych wskazują na potencjał działania przeciwcukrzycowego. Obecnie najbardziej obiecującym kierunkiem bad ; ań jest poszukiwanie aktywnych farmakologicznie nowych związków wanadu w postaci jego kompleksów, które posiadają liczne przewagi nad związkami organicznymi. Celem badań była ocena aktywności farmakologicznej nowo opracowanych i zsyntetyzowanych kompleksów wanadu poprzez badanie ich wpływu na procesy metaboliczne związane z różnymi zaburzeniami metabolizmu glukozy i lipidów, z uwzględnieniem różnych mechanizmów i modeli komórkowych reprezentujących docelowe tkanki działania przeciwcukrzycowego. We wstępnych, przesiewowych testach przebadano 110 nowo zsyntetyzowanych kompleksów wanadu z różnych grup strukturalnych, które uzyskały międzynarodową ochroną patentową. 93% przebadanych kompleksów wykazało większą aktywność w stymulacji zużycia glukozy przez miocyty C2C12, niż bis(maltolato)oksowanad(IV) (BMOV), metylowy analog bis(etylomaltolato)oksowanadu(IV) (BEOV), którego efektywność przeciwcukrzycowa została potwierdzona w badaniach klinicznych. Około 50% kompleksów wykazało lepszą efektywność niż BMOV w akumulacji lipidów przez adipocyty 3T3-L1 oraz w wydzielaniu insuliny przez komórki beta trzustki RINm5F. Liczne kompleksy wykazały aktywność większą niż związki o potwierdzonej klinicznie efektywności przeciwcukrzycowej, np. glibenklamid, rosiglitazon czy metformina, przy braku efektów cytotoksycznych. Zidentyfikowano kompleksy wanadu o wysokiej aktywności farmakologicznej po ; siadające dodatkowo zróżnicowany profil aktywności wobec użytych modeli komórkowych. W ramach badań po raz pierwszy przedstawiono opis syntezy i charakterystykę fizyko-chemiczną nowych kompleksów wanadu(V) typu ONS z tioanilidowymi pochodnymi aminokwasów, które poddano poszerzonym badaniom aktywności farmakologicznej. Kompleksy te wykazały inhibicję ludzkich białkowych fosfataz tyrozynowych (PTP1B, LAR, SHP1 i SHP2) w zakresie submikromolarnym, a także hamowanie fosfataz nietyrozynowych (CDC25A i PPA2), podobnie do kompleksu BMOV. Kompleksy typu ONS zwiększały transport znakowanej radioaktywnie [14C]-deoksy-D-glukozy do miocytów C2C12, a jeden z nich, VC070, również nasilał ten transport w adipocytach 3T3-L1. Kompleksy te hamowały glukoneogenezę w hepatocytach HepG2, ale żaden z nich nie zmniejszał akumulacji lipidów w modelu NAFLD w tych samych komórkach. W porównaniu z badanymi równolegle, również nowo zsyntezowanymi kompleksami wanadu typu ONO z aldehydem 5-bromosalicylowym i podstawionymi benzhydrazydami jako składnikami ligandów typu zasady Schiffa, kompleksy ONS wykazywały silniejsze hamowanie białkowych fosfataz tyrozynowych, ale kompleksy ONO wykazały na ogół większą aktywność w modelach komórkowych. Kompleksy z tej grupy hamowały wątrobową glukoneogenezę oraz akumulację lipidów w hepatocytach HepG2, w modelu NAFLD. Ponadto większość aktywnych kompleksów z obu grup wyk ; azała w użytych modelach lepsze efekty niż kompleks BMOV. Kompleksy z obu grup aktywowały szlaki sygnałowe AKT i ERK w hepatocytach w porównywalnym stopniu. Jeden z kompleksów typu ONO, VC068, wykazał aktywność we wszystkich powyższych modelach, a także zwiększał zużycie glukozy w miocytach C2C12 oraz odwracał upośledzenie transportu [14C]-deoksy-D-glukozy do hepatocytów HepG2 wywołane insulinoopornością. Wybrany, reprezentatywny kompleks typu ONO, VC036, nasilał proces adipogenezy w adipocytach 3T3-L1 w znacząco większym stopniu niż rosiglitazon. Jednakże nie wpływał on na redukcję wewnątrzkomórkowej zawartości lipidów w adipocytach już zróżnicowanych, o dużej zwartości lipidów. W badaniach zużycia glukozy przez te komórki kompleks VC067 nie wykazał aktywności, w przeciwieństwie do kompleksu VC048, pomimo wysokiej inhibicji PTP1B przez te kompleksy należące do grupy ONO. Zidentyfikowano różnice w aktywności zarówno całych grup kompleksów ONO i ONS, jak i różnice w aktywności kompleksów w obrębie danej grupy oraz wskazano na niektóre cechy strukturalne, które wiązać się mogą z tymi efektami. Zaobserwowane różnice w efektywności kompleksów ONS i ONO w różnych modelach i mechanizmach komórkowych mogą wynikać ze specyficznego lub selektywnego działania tych kompleksów, zależnie od tkanki reprezentowanej przez zastosowany model komórkowy. W świetle uzyskanych wyników wydaje się j ; ednak, że zróżnicowanie to może być determinowane raczej stanem metabolicznym, strukturalnym czy fenotypowym, niż samym typem komórek oraz interakcją struktur kompleksów. Liczba nowo opracowanych i przebadanych w ramach badań kompleksów wanadu oraz szeroki zakres użytych modeli eksperymentalnych pozwolił na uzyskanie znaczących wyników w odniesieniu do obecnego stanu wiedzy. Rezultaty badań stanowią mocną podstawę do dalszego rozwoju badań nad selektywnym lub specyficznym działaniem nowych kompleksów wanadu, co może pomóc w opracowaniu kompleksów o ulepszonych właściwościach farmakologicznych w zaburzeniach metabolicznych. Wydaje się to ważne również wobec wzrastającej liczby badań nad kompleksami wanadu i coraz to nowych możliwości ich zastosowania, także w innych obszarach terapeutycznych.
Miejsce wydania:
Stopień studiów:
Instytucja nadająca tytuł:
Rada Dyscypliny Nauki farmaceutyczne
Promotor:
Papież, Monika ; Jurowska, Anna
Data wydania:
Identyfikator:
Sygnatura:
Język:
Prawa dostępu:
Kolekcje, do których przypisany jest obiekt:
Data ostatniej modyfikacji:
23 maj 2024
Data dodania obiektu:
23 maj 2024
Liczba wyświetleń treści obiektu:
0
Liczba wyświetleń treści obiektu w formacie PDF
0
Wszystkie dostępne wersje tego obiektu:
http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/5116
Wyświetl opis w formacie RDF:
Wyświetl opis w formacie OAI-PMH:
| Nazwa wydania | Data |
|---|---|
| ZB-140035 | 23 maj 2024 |
Obiekty
Podobne
Kazek, Grzegorz
Wilusz, Malgorzata
