Object
Title: Związek przewlekłego zapalenia dróg oddechowych w astmie z systemową aktywacją krzepnięcia i ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych
Abstract:
WSTĘP: Astma jest przewlekłą, zapalną i heterogenną chorobą dróg oddechowych, której objawy obejmują duszność, świszczący oddech i kaszel o zróżnicowanym nasileniu. Obraz kliniczny wynika ze zmiennego ograniczenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe, powiązanego ze stanem zapalnym dróg oddechowych oraz nadreaktywnością i przebudową oskrzeli. Wśród pacjentów z astmą wykazano zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Na podstawie analizy profilu generacji trombiny u chorych na astmę stwierdzono wzrost aktywności prozakrzepowej osocza. Zaobserwowano również wydłużenie czasu lizy skrzepu. Ponadto przedstawiono dowody lokalnej aktywacji krzepnięcia w drogach oddechowych. Przyspieszony rozwój miażdżycy jest obserwowany w przebiegu wielu przewlekłych chorób zapalnych. Badania naukowe w astmie wykazały zmniejszoną rozszerzalność tętnicy ramiennej pod wpływem zwiększonego przepływu (flow-mediated dilatation, FMD) oraz podwyższenie prędkości fali tętna (pulse wave velocity, PWV) wskazujące na występowanie zaburzeń funkcji śródbłonka. Pogrubienie kompleksu błon środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej wspólnej (carotid intima-media thickness, CIMT), wykazane także w astmie, może świadczyć o zwiększonym ryzyku sercowonaczyniowym. Większość badań nad epidemiologią chorób sercowo-naczyniowych w populacjach chorych na astmę przemawia również za ; podwyższonym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca i udaru mózgu w tej grupie. Obecnie wiedza na temat powiązań między patomechanizmem astmy i zwiększonym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym oraz sercowo-naczyniowym jest ograniczona. Komórkowa fibronektyna (cellular fibronectin, cFn) jest glikoproteiną uwalnianą w odpowiedzi na uszkodzenie śródbłonka. Dostępne dane wskazują na jej prozakrzepowy potencjał in vivo oraz na możliwy udział w regulacji przebudowy ściany naczyń krwionośnych. Jednocześnie cFn jest zaangażowana w przebudowę dróg oddechowych. Przyjęliśmy hipotezę, że w astmie cFn może być powiązana z zaburzeniami krzepnięcia (artykuł I.). 2 Fosfolipaza A2 związana z lipoproteinami (lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2) bierze udział w patogenezie miażdżycy. Jedną z funkcji Lp-PLA2 jest degradacja czynnika aktywującego płytki krwi (platelet activating factor, PAF), prozakrzepowego i prozapalnego mediatora, którego aktywność obserwuje się w astmie. Lp-PLA2 wykazuje również funkcję antyoksydacyjną. Założyliśmy, że u chorych na astmę Lp-PLA2 może być powiązana ze stanem prozakrzepowym (artykuł II.). Cytrulinowany histon 3 (citrullinated histone 3, H3cit) jest swoistym markerem tworzenia pozakomórkowych pułapek neutrofilowych (neutrophil extracellular traps, NETs). Udział NETs w mechanizmach prozakrzepowych został dobrze udokumentowany. Uważa się, ż ; e w astmie pozakomórkowe pułapki mogą brać udział w przewlekłym zapaleniu dróg oddechowych. Przyjęliśmy hipotezę, że stężenie H3cit we krwi astmatyków w stabilnym okresie choroby może być podwyższone (artykuł III.). MATERIAŁ I METODY: Badanie miało charakter obserwacyjny i przekrojowy. Zostało przeprowadzone w II Katedrze Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Jagiellońskiego, Collegium Medicum w Krakowie, w Klinikach Alergii i Immunologii oraz Pulmonologii. Włączano dorosłych pacjentów z klinicznie stabilną astmą, definiowaną jako brak zaostrzenia choroby w okresie 6 miesięcy poprzedzających badanie. W kolejnych publikacjach analizowano osoczowe stężenie cFn, aktywność osoczową Lp-PLA2 i surowicze stężenie H3cit, w powiązaniu ze stopniem ciężkości astmy, wynikami badań czynnościowych płuc, biomarkerami systemowego zapalenia oraz, w dwóch pierwszych publikacjach, także z osoczową aktywacją krzepnięcia. Pierwsza część przeprowadzonych badań objęła 164 chorych z astmą (artykuły I. i II.). Do grupy kontrolnej włączono 72 osoby. Dalsza część badań objęła 60 chorych na astmę, u których wykonano również bronchoskopię oraz analizę składu komórkowego i stężeń cytokin w popłuczynach oskrzelowopęcherzykowych (bronchoalveolar lavage fluid, BALF) (artykuł III.). W tej części do grupy kontrolnej włączono 50 osób. Grupy kontrolne dobrano z uwzględnieniem płci, wieku, wskaźnika mas ; y ciała (body mass index, BMI) i chorób towarzyszących. PODSUMOWANIE WYNIKÓW: ARTYKUŁ I: W astmie wykazano istotnie podwyższone stężenie osoczowej cFn w porównaniu do grupy kontrolnej (4,11 [3,30-4,95] vs. 2,06 [1,46-2,59] µg/ml; p<0,001). Ponadto cFn 3 była dodatnio powiązana ze wskaźnikami zapalenia, tj. stężeniem białka C-reaktywnego (β= 0,24 [95%CI: 0,16–0,32]) oraz interleukiny 6 (β= 0,23 [95%CI: 0,15-0,30]), natomiast zależność pomiędzy cFn i FEV1/VC była ujemna (β= -0,15 [95%CI: -0,23 do -0,07]). Model regresji wielorakiej wykazał, że podwyższone cFn w astmie było najsilniejszym czynnikiem predykcyjnym dla niekorzystnie wzmożonego potencjału generacji trombiny (endogenous thrombin potential, ETP) i przedłużonego czasu lizy skrzepu (clot lysis time, CLT) wśród zmiennych ocenionych w badaniu. ARTYKUŁ II: Aktywność osoczowa Lp-PLA2 w ciężkiej astmie była niższa niż w ocenionych łącznie grupach łagodnej i umiarkowanej astmy (203 [181-229] vs. 224 [191-261] nmol/min/ml; p=0,006 po uwzględnieniu zmiennych towarzyszących). Ponadto w astmie stwierdzono ujemną zależność pomiędzy Lp-PLA2 i markerami układowego zapalenia, w szczególności czynnikiem martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α, TNFα) (β= -0,27 [95%CI: -0,35 do -0,20]) i białkiem C-reaktywnym (β= -0,1 [95%CI: -0,19 do -0,02]), oraz między Lp-PLA2 i parametrami osoczowej generacji trombiny (dla E ; TP: β= -0,14 [95%CI: -0,21 do -0,06]). ARTYKUŁ III: W astmie stwierdzono podwyższone stężenie H3cit w surowicy krwi w porównaniu do grupy kontrolnej (17,49 [11,25-22,58] vs. 13,66 [8,66-18,87] ng/ml; p=0,03). Stosowanie systemowych glikokortykosteroidów było powiązane z dalszym zwiększeniem stężenia surowiczego H3cit (21,07 [15,90–32,00] vs. 16,21 [10,52–20,27] ng/ml, p=0,02). Wśród chorych z astmą wykazano dodatnią zależność między H3cit i pojemnością życiową płuc (β= 0,37 [95%CI: 0,24-0,50]). WNIOSKI: ARTYKUŁ I: Po raz pierwszy wykazano podwyższone stężenie cFn we krwi obwodowej u chorych na astmę oraz wskazano jej powiązanie ze stopniem ciężkości choroby, aktywacją krzepnięcia i markerami zapalenia. Uzyskane wyniki sugerują, że cFn może być modulatorem aktywności prozakrzepowej w astmie. ARTYKUŁ II: Niższa aktywność osoczowa Lp-PLA2 w ciężkiej astmie w porównaniu do astmy łagodnej i umiarkowanej może przemawiać za odmiennością patomechanizmu ciężkich 4 postaci choroby. Negatywna zależność pomiędzy Lp-PLA2 a markerami zapalenia i parametrami generacji trombiny sugerują, że Lp-PLA2 może nie być adekwatnym markerem oceny ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych z astmą. W ciężkiej astmie obniżona aktywność Lp-PLA2 może wpływać niekorzystnie na nasilenie stresu oksydacyjnego. ARTYKUŁ III: Po raz pierwszy wykazano podwyższone stężenie krążącego H3cit w astmi ; e. Dodatnia zależność między H3cit a pojemnością życiową płuc może sugerować, że zwiększenie H3cit we krwi jest powiązane ze stanem zapalnym w płucach. Potrzebne są dalsze badania, aby określić związek pozakomórkowych pułapek i zwiększonego ryzyka zakrzepowo-zatorowego w astmie.
Place of publishing:
Level of degree:
Degree grantor:
Rada Dyscypliny Nauki medyczne
Promoter:
Date issued:
Identifier:
Language:
Access rights:
Object collections:
Last modified:
Apr 8, 2024
In our library since:
Apr 8, 2024
Number of object content hits:
0
Number of object content views in PDF format
0
All available object's versions:
http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/5072
Show description in RDF format:
Show description in OAI-PMH format:
| Edition name | Date |
|---|---|
| UJCM22802ec9f9844fc59b0c8a9184fa76a6 | Apr 8, 2024 |
Objects
Similar
Kuczia, Paweł
Cybulska, Agnieszka
Góralczyk, Tadeusz
Dolik, Beata
Gawor, Anna
Sznajd, Jan
Kania, Aleksander
