Object
Title: Badania kliniczne i podstawowe nad inhibitorami reduktazy aldozowej we wrodzonych zaburzeniach glikozylacji
Abstract:
PMM2-CDG (ang. congenital disorders of glycosylation, deficyt fosfomannomtazy 2) jest rzadką chorobą metaboliczną o bardzo zmiennym, szerokim zakresie objawów i różnicach międzyosobniczych w nasileniu prezentacji klinicznej. Chociaż choroba PMM2-CDG została odkryta w latach 80-tych, od tego czasu odkryto ponad 160 typów CDG, nie ma kompleksowego rejestru pacjentów, nie ma prospektywnych danych na temat wyników, test przesiewowy do diagnozy CDG nie jest wiarygodny i nie ma terapii dla większości typów CDG. Konsorcjum Frontiers in Congenital Disorders of Glycosylation Consortium (FCDGC) zostało założone w celu zdefiniowania naturalnej historii CDG, walidacji wyników zgłaszanych przez pacjentów, opracowania terapii i dzielenia się wiedzą na temat CDG w międzynarodowej sieci ponad 20 ośrodków badawczych. Celem pracy było: 1) opracowanie i walidacja nowych biochemicznych metod diagnostycznych i biomarkerów terapeutycznych, które mogą być wykorzystane w przyszłości w badaniach klinicznych, 2) poprawienie przebiegu procesu glikozylacji we wrodzonych zaburzeniach glikozylacji w celu polepszenia objawów klinicznych i jakości życia pacjentów i ich rodzin oraz 3) doprecyzowanie wyników zgłaszanych przez pacjenta i dzielenie się wiedzą na temat wrodzonych zaburzeń glikozylacji. Oceniono dane genetyczne, laboratoryjne, metaboliczne i kliniczne 50 pacjentów z PMM2-CDG włączonych do badania ; historii naturalnej CDG. Bezpieczeństwo i skuteczność doustnego epalrestatu w dawce 0,8 mg/kg mc./dobę badano przez 12 miesięcy u dziecka z PMM2-CDG. Pomiary in vitro obejmowały pomiary enzymów PMM, proteomikę i glikoproteomikę, immunoblotting i ilościową reakcję łańcuchową polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-qPCR) w fibroblastach pacjentów z niedoborem PMM2. Dodatkowo po raz pierwszy zastosowano proteomikę i glikoproteomikę w celu potwierdzenia skuteczności leczenia CDG. Nasilenie choroby oceniono za pomocą skali NPCRS służącą do oceny postępu choroby (ang. Nijmegen Progression CDG Rating Scale. NPCRS został wypełniony na podstawie badania fizykalnego, badań laboratoryjnych i wywiadu lekarskiego. Osiągniecie ww. celów możliwe było dzięki zastosowaniu nowego, zmienionego leku, epalrestatu, który poprawia aktywność enzymu PMM, N-glikozylację i biomarkery glikozylacji in vitro. Epalrestat podawano pacjentowi pediatrycznemu z PMM2-CDG co pozwoliło na uzyskanie znaczącej poprawy klinicznej w zakresie koordynacji ruchowej ciała (ataksji) wraz ze znaczną poprawą wzrostu. Dodatkowo zaproponowano nowy biomarker – sorbitol w moczu jako parametr biochemiczny ciężkości choroby i odpowiedzi na leczenie PMM2-CDG. Identyfikacja pacjentów ze zwiększonym ryzykiem incydentów zakrzepowych może zapobiec poważnym powikłaniom, a nawet śmiertelności. Ze względu na fakt, iż u pacjentów z PMM2-C ; DG często wystepują zaburzenia krzepnięcia krwi z powodu nieprawidłowości w procesie glikozylacji ocenie poddano parametry układu krzepnięcia tj. aktywność antytrombiny 3 (ATIII) i aktywność czynnika XI (FXI). Ponadto oceniliśmy aktywność antytrombiny 3 i aktywność czynnika XI jako potencjalnych biomarkerów PMM2-CDG w oparciu o dane z projektu badajacego historię naturalną CDG. Chociaż parametry krzepnięcia poprawiały się wraz z wiekiem i czasem, nieprawidłowe wyniki u poszczególnych pacjentów na ogół pozostawały w nieprawidłowym zakresie (a prawidłowe wyniki pozostawały stabilne), co sugeruje, że aktywność antytrombiny 3 jest dobrym potencjalnym biomarkerem dla przyszłych badań klinicznych. Na koniec zwalidowaliśmy wyniki zgłaszane przez pacjentów (ang. Patient Reported Outcomes, PRO) w celu zmierzenia ważnych aspektów obciążenia chorobą w PMM2-CDG. Oceniliśmy PRO i korelację między punktacją ciężkości obrazu klinicznego a zgłoszoną jakością życia (QoL) w kohorcie pacjentów z PMM2-CDG. Pacjenci z PMM2-CDG wykazywali największe problemy w kategoriach takich jak aktywność fizyczna, siła, mobilność oraz satysfakcja społeczna. Pacjenci z PMM2-CDG obecnie nie posiadają możliwosci leczenia, zatem identyfikacja domen znacząco wpływających na jakość życia oraz identyfikacja alternatywnych strategii łagodzenia ich negatywnego wpływu ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia opieki. Stwier ; dziliśmy silną korelację między NPCRS 1 (aktualna zdolność funkcjonalna) a trzema z dziesięciu podskal PROMIS (ang. Patient-Reported Outcomes Measurement Information System). Dziedziny zdrowia psychicznego, takie jak lęk, były dodatnio skorelowane z objawami depresji i zmęczeniem. Co zaskakujące, pacjenci z poważnie dotkniętą mobilnością fizyczną wykazywali niskie wyniki lękowe. W tym przypadku stwierdziliśmy, że PROMIS jest dodatkowym narzędziem informacyjnym do pomiaru obciążenia chorobą CDG, które można wykorzystać jako mierniki wyników badań klinicznych. Podsumowując, zaawansowana analiza biochemiczna obejmująca pomiary aktywności enzymów, poziomów polioli, proteomiki i glikoproteomiki pozwoliła nam wykazać pozytywny wpływ epalrestatu na regulację enzymu PMM i glikozylację na poziomie molekularnym, równolegle z poprawą kliniczną. W wyniku prowadzonych badań opracowano nowe biomarkery diagnostyczne, jak i poszerzono wiedzę na temat historii naturalnej w PMM2-CDG. Prezentowane odkrycia stanowią przesłankę do dalszych badań klinicznych pacjentów z PMM2-CDG i są obiecujące w kontekście poprawy opieki i jakości życia chorych z PMM2-CDG.
Place of publishing:
Level of degree:
Degree grantor:
Rada Dyscypliny Nauki farmaceutyczne
Promoter:
Morava-Kozicz, Eva ; Krzyściak, Wirginia
Date issued:
Identifier:
Call number:
Language:
Access rights:
Object collections:
Last modified:
Mar 18, 2024
In our library since:
Mar 18, 2024
Number of object content hits:
0
Number of object content views in PDF format
0
All available object's versions:
http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/5055
Show description in RDF format:
Show description in OAI-PMH format:
| Edition name | Date |
|---|---|
| ZB-139424 | Mar 18, 2024 |
Objects
Similar
Ligęzka, Anna
Harańczyk, Michał
Szopa, Magdalena
Kumiega, Beata
Pawliński, Łukasz
Godawska-Matysik, Anna
