Object
Title: Ocena ekspresji endosomalnych receptorów Toll-like typu 7,8,9 (TLR-7,8,9) w biopsjach skórnych u pacjentów ze zmianami skórnymi w przebiegu tocznia rumieniowatego (SCLE/DLE) oraz ich znaczenie w przewidywaniu odpowiedzi klinicznej na leczenie hydroksychlorochiną
Abstract:
Wprowadzenie: Skórne postaci tocznia rumieniowatego (cutaneous lupus erythematosus; CLE) to grupa różnorodnych pod względem klinicznym jednostek chorobowych o podłożu autoimmunologicznym, pierwotnie zajmujących skórę oraz błonę śluzową, o złożonych i nie w pełni poznanych mechanizmach patogenetycznych. Receptory Toll-podobne (Toll like receptors; TLRs) należą do głównej klasy receptorów rozpoznających wzorce (pattern recognition receptors; PRRs) wrodzonej odpowiedzi immunologicznej i biorą udział w rozpoznawaniu patogennych mikroorganizmów. Ponadto receptory Toll-podobne inicjują wewnątrzkomórkowe kaskady sygnałowe prowadzące m.in. do translokacji jądrowej cząsteczki NF-κB, która stanowi kluczowy czynnik transkrypcyjny promujący ekspresję genów kodujących molekuły odpowiedzi immunologicznej. Hydroksychlorochina stanowi I-linię leczenia skórnego tocznia rumieniowatego (SCLE i DLE), w przypadku kiedy terapia miejscowa jest niewystarczająca. Jednak nie u wszystkich pacjentów udaje się osiągnąć remisję kliniczną zmian skórnych. Jednym z postulowanych mechanizmów działania leków antymalarycznych jest inhibicja szlaków sygnałowych zależnych od endosomalnych receptorów TLR typu 7 i 9. Ponadto aktualne doniesienia naukowe przedstawiają rolę receptorów TLR typu 7,8,9 w patogenezie rozwoju tocznia rumieniowatego układowego, a ich funkcja w ewolucji skórnego tocznia rumieniowatego nie j ; est w pełni wyjaśniona i stanowi obecnie przedmiot badań. Biorąc pod uwagę powyższe doniesienia podjęto temat analizy ekspresji receptorów TLR w biopsjach skórnych u pacjentów z podostrą i dyskoidalną postacią tocznia rumieniowatego. Cele pracy: a) Ocena siły ekspresji receptorów TLR typu 7,8,9 w naskórku oraz w obrębie limfocytów nacieku zapalnego wyrażona w 3-stopniowej skali. b) Ocena grubości naskórka oraz grubości części nabłonkowej mieszka włosowego z pozytywnym odczynem immunohistochemicznym na receptory TLR typu 7,8,9. c) Ocena odsetka limfocytów z pozytywnym odczynem immunohistochemicznym na receptory TLR typu 7,8,9. d) Analiza korelacji pomiędzy poziomem ekspresji receptorów typu 7,8,9, a odpowiedzią na leczenie hydroksychlorochiną mierzoną procentowym obniżeniem się wskaźnika CLASI. e) Analiza korelacji pomiędzy stopniem nasilenia choroby ocenianym w skali CLASI, a wybranymi parametrami laboratoryjnymi i klinicznymi. Metodyka: Do badania włączono 66 pacjentów ze skórną postacią tocznia rumieniowatego (SCLE i DLE) będących pacjentami Poradni Dermatologicznej Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie. Grupę kontrolną stanowiło 4 zdrowych osobników, u których pobrano biopsję skóry zdrowej, nieeksponowanej na promieniowanie UV z okolicy pośladka. U każdego pacjenta włączonego do badania wykonano biopsję skórną przed włączeniem systemowego leczenia immunomodulującego i ; immunosupresyjnego, w tym terapii hydroksychlorochiną. Następnie, za pomocą metod immonuhistochemii oznaczono ekspresję receptorów TLR typu 7,8,9 w biopsjach skórnych w grupie badanej i kontrolnej. Ponadto w grupie badanej została także przeprowadzona ocena nasilenia zmian skórnych z użyciem skali CLASI przed włączeniem systemowego leczenia immunomodulującego i immunosupresyjnego oraz po 3-6 miesięcznym okresie terapii. Dokonano analizy korelacji pomiędzy poziomem ekspresji receptorów typu 7,8,9, a odpowiedzią na leczenie hydroksychlorochiną mierzoną procentowym obniżeniem się wskaźnika CLASI po 3-6 miesięcznym okresie leczenia. Ewaluacji została także poddana korelacja pomiędzy stopniem nasilenia choroby mierzonym przy pomocy wskaźnika CLASI przed włączeniem systemowego leczenia immunomodulującego i immunosupresyjnego, a wybranymi parametrami w grupie badanej. Wyniki: Pacjenci z wyższym wskaźnikiem CLASI istotnie częściej prezentowali objawy w postaci: artralgii stawów rąk i stóp i/lub kolan i/lub łokci, lifmopenii i niedokrwistości chorób przewlekłych. Zależność pomiędzy wskaźnikiem nasilenia choroby ocenianym w skali CLASI, a obecnością małopłytkowości u pacjentów z CLE była na granicy istotności statystycznej. Nie wykazano ekspresji TLR typu 7 w obrębie naskórka u pacjentów z CLE, jak i w grupie kontrolnej. Biopsje skórne zarówno skóry zdrowej jak i zmian o typie CLE char ; akteryzowały się ekspresją TLR 8 i 9 w obrębie naskórka, części nabłonkowej mieszka włosowego oraz ekspresją TLR 7,8,9 w obrębie nacieku limfocytarnego w skórze właściwej. Pacjenci z CLE wykazywali istotnie statystycznie niższą siłę ekspresji TLR typu 9 w naskórku, mniejszą grubość naskórka z pozytywną ekspresją receptorów TLR typu 8,9 oraz niższy średni odsetek limfocytów z pozytywną ekspresją receptorów TLR typu 8,9, w stosunku do grupy kontrolnej. Ponadto pacjenci z SCLE charakteryzowali się istotnie wyższą ekspresją TLR typu 8 w obrębie naskórka w porównaniu do pacjentów z DLE. Z kolei u pacjentów z DLE zaobserwowano istotnie wyższą ekspresję TLR typu 9 w obrębie naskórka oraz części nabłonkowej mieszka włosowego w porównaniu do pacjentów z SCLE. Siła ekspresji TLR typu 9 w obrębie limfocytów u pacjentów podostrą i dyskoidalną postacią tocznia rumieniowatego korelowała z odpowiedzią na leczenie hydroksychlorochiną i procentowym obniżeniem się wskaźnika CLASI po leczeniu. Chorzy z najlepsza odpowiedzią na leczenie hydroksychlorochiną (obniżenie się wskaźnika CLASI po leczeniu powyżej 80%) prezentowali najwyższą silę ekspresji TLR typu 9 w obrębie limfocytów (3 stopień w skali 0-3). Pacjenci, u których ze względu na niedostateczną odpowiedz na leczenie hydroksychlorochiną w dawce 200mg zwiększono dawkowanie hydroksychlorochiny do 400mg prezentowali istotnie niższą ekspresję ; receptorów TLR typu 9 w obrębie naskórka (charakteryzowali się mniejszą grubością naskórka z pozytywną ekspresją TLR typu 9) oraz niższy średni odsetek limfocytów z pozytywną ekspresją TLR9 w porównaniu do pozostałych pacjentów leczonych hydroksychlorochiną w dawce 200mg. Wnioski: Nasze badanie uzasadnia rekomendację do stosowania w szerokiej praktyce klinicznej skali CLASI w celu oceny nasilenia zmian skórnych, gdyż przy wysokim wskaźniku CLASI możliwa jest wstępna identyfikacja chorych, u których spodziewamy się także objawów pozaskórnych CLE. W powyższej pracy nie wykazano ekspresji TLR typu 7 w obrębie naskórka, zarówno w skórze zdrowej, jak i w obrębie zmian skórnych o typie CLE, co może wskazywać, że receptory TLR typu 7 nie odgrywają istotnej roli w powstawaniu zmian skórnych w przebiegu CLE. Rozwój zmian skórnych o typie CLE może być z kolei zależny od niższej, w stosunku do skóry zdrowej, ekspresji TLR typu 8 i 9 w obrębie naskórka oraz nacieku limfocytarnego w skórze właściwej oraz niższej ekspresji TLR typu 9 w obrębie części nabłonkowej mieszka włosowego. Nasze wyniki są zgodne z badaniami na modelach zwierzęcych oraz modelu in vitro SLE, w których wysoka ekspresja TLR typu 8 i 9 odgrywała rolę protekcyjną w rozwoju choroby. Stwierdzenie u chorych z CLE niższej ekspresji TLR typu 8 i 9 w obrębie naskórka oraz niższego odsetka limfocytów w skórze właściwej z pozyt ; ywną ekspresją TLR typu 8 i 9 może być niekorzystnym czynnikiem świadczącym o aktywności procesu chorobowego. Skuteczność leczenia hydroksychlorochiną może zależeć od ekspresji receptora TLR typu 9 w skórze chorych z CLE. Wykazano, że wyższa siła ekspresji TLR typu 9 w obrębie nacieku limfocytarnego w biopsjach skórnych pacjentów z CLE wiązała się z lepszą odpowiedzią na leczenie hydroksychlochiną mierzoną procentowym obniżeniem wskaźnika CLASI. Wyższa ekspresja TLR typu 9 w obrębie naskórka i wyższy odsetek limfocytów w skórze właściwej z pozytywną ekspresją TLR9 wiązały się z możliwością zastosowania niższych dawek hydroksychlorochiny koniecznych do uzyskania remisji klinicznej.
Place of publishing:
Level of degree:
Degree discipline:
Degree grantor:
Rada Dyscypliny Nauki medyczne
Promoter:
Date issued:
Identifier:
Call number:
Language:
Access rights:
Object collections:
Last modified:
May 7, 2024
In our library since:
Feb 6, 2024
Number of object content hits:
9
Number of object content views in PDF format
0
All available object's versions:
http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/5019
Show description in RDF format:
Show description in OAI-PMH format:
| Edition name | Date |
|---|---|
| ZB-136749 | May 7, 2024 |
Objects
Similar
Englert, Karolina
Lipska, Weronika
Czynniki predysponujące oraz częstość zajęcia serca w sarkoidozie - współczesne metody diagnostyczne
Błaut-Jurkowska, Justyna
Nazimek, Katarzyna
Sikora, Emilia
Potaczek, Joanna
Kłosowicz, Agata
Waligóra, Joanna
