Obiekt
Tytuł: Rola kinazy sfingozyny 1 w patofizjologii nadciśnienia tętniczego indukowanego angiotensyną II u myszy
Abstrakt:
Kinaza sfingozyny 1 (Sphk1) jest enzymem odpowiedzialnym za syntezę fosforanu sfingozyny (S1P), który działając poprzez mechanizmy zależne od specyficznych receptorów błonowych (S1pr), a także jako wewnątrzkomórkowy lipid sygnalizacyjny wpływa na homeostazę układu sercowo-naczyniowego. Brak równowagi w syntezie oraz przekaźnictwie z udziałem S1P może prowadzić do rozwoju licznych patologii sercowo-naczyniowych, w tym do rozwoju nadciśnienia tętniczego. S1P w zależności od lokalizacji oraz aktywowanego szlaku sygnałowego może działać zarówno jako czynnik kurczący, jak i rozkurczający naczynia krwionośne, stąd dotychczasowe badania wskazują na dwojaki wpływ modulacji szlaku Sphk1/S1P na rozwój nadciśnienia tętniczego. Niezależne badania potwierdziły jednak, że myszy z globalnie wyciętym genem Sphk1 rozwijają znacząco niższe HT w odpowiedzi na angiotensynę II (AngII) w porównaniu do myszy szczepu dzikiego. Celem niniejszej pracy było zbadanie wpływu podaży farmakologicznego, selektywnego inhibitora Sphk1, PF543 na rozwój nadciśnienia tętniczego oraz towarzyszącego mu przerostu lewej komory serca u myszy w celu weryfikacji możliwości terapeutycznych tego inhibitora. W toku badań wykazano, że chroniczne podawanie PF543 myszom, u których jednocześnie indukowane jest HT, znacząco poprawia zdolność rozkurczową naczyń krezkowych. Polepszenie funkcji śródbłonka nie wpływało jednak na po ; ziom ciśnienia skurczowego krwi u myszy. Badanie dowiodły także, że podawanie PF543 myszom nadciśnieniowym częściowo zapobiega patologicznemu przerostowi lewej komory serca w odpowiedzi na AngII. Analizy transkryptomiczne ujawniły znaczący spadek ekspresji charakterystycznych dla przerostu serca markerów w odpowiedzi na PF543, natomiast analizy histologiczne dowiodły, że PF543 zapobiega zwiększeniu rozmiaru kardiomiocytów w sercach myszy nadciśnieniowych, nie wpływając przy tym na stopień zwłóknienia tkanki. Mechanizm działania PF543 może wynikać z obniżenia ekspresji receptora S1pr1 oraz zwiększonego poziomu prekursorów dla S1P w sercu, czemu towarzyszy hamowanie ścieżek sygnalizacyjnych z udziałem białek Rock1, PKC, Erk1/2 oraz Stat3. Kolejnym celem pracy było zbadanie efektów niedoboru Sphk1 indukowanego siRNA na przerost mysich noworodkowych kardiomiocytów in vitro. Co ciekawe, niedobór Sphk1 nie wpływał istotnie na szlaki biologiczne związane z patologicznym typem hipertrofii, indukował natomiast molekularne szlaki promujące ostateczne różnicowanie kardiomiocytów w okresie noworodkowym. Promowanie szlaków charakterystycznych dla dojrzewania kardiomiocytów przez niedobór Sphk1 związane było z aktywacją i zwiększeniem ekspresji odpowiednio kinaz Akt oraz Mkk4. Podsumowując, badania wykazały potencjał inhibitora PF543 jako czynnika częściowo zapobiegającego przerostowi serca ; oraz polepszającego funkcję śródbłonka naczyniowego w nadciśnieniu indukowanym AngII u myszy. Dodatkowo, ujawniona została dotychczas nieznana rola Sphk1 w regulacji molekularnych szlaków charakterystycznych dla procesu dojrzewania mysich kardiomiocytów w okresie pourodzeniowym.
Miejsce wydania:
Stopień studiów:
Dyscyplina:
Instytucja nadająca tytuł:
Rada Dyscypliny Nauki medyczne
Promotor:
Data wydania:
Identyfikator:
Sygnatura:
Język:
Prawa dostępu:
Kolekcje, do których przypisany jest obiekt:
Data ostatniej modyfikacji:
2 sty 2024
Data dodania obiektu:
14 lis 2023
Liczba wyświetleń treści obiektu:
0
Liczba wyświetleń treści obiektu w formacie PDF
0
Wszystkie dostępne wersje tego obiektu:
http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/4990
Wyświetl opis w formacie RDF:
Wyświetl opis w formacie OAI-PMH:
| Nazwa wydania | Data |
|---|---|
| ZB-137550 | 2 sty 2024 |
Obiekty
Podobne
Józefczuk, Ewelina
Kameczura, Tomasz
Brzozowska-Czarnek, Agata
Popiołek, Lech
Kocowska, Maryla
Cwynar, Marcin
