Obiekt

Ta publikacja jest chroniona prawem autorskim. Dostęp do jej cyfrowej wersji jest możliwy z określonej puli adresów ip.
Ta publikacja jest chroniona prawem autorskim. Dostęp do jej cyfrowej wersji jest możliwy z określonej puli adresów ip.

Tytuł: Synteza nowych amidowych i hydrazydowych pochodnych puryno-2,6-dionu i benzimidazolu jako antagonistów kanału TRPA1 o potencjalnej aktywności przeciwbólowej i przeciwzapalnej

Abstrakt:

Leczenie bólu przewlekłego, w tym neuropatycznego obecnie dostępnymi analgetykami nie jest w pełni skuteczne. Ponadto leki te mają liczne działania niepożądane oraz prowadzą do rozwoju tolerancji i uzależnienia. Poszukiwanie bezpiecznych analgetyków, pozbawionych działania uzależniającego jest jednym z wyzwań współczesnej farmakoterapii. Antagoniści kanału TRPA1 blokujący odpowiedź bólową obwodowo, stanowią nową opcję terapeutyczną w leczeniu bólu neuropatycznego. Celem pracy było zaprojektowanie oraz synteza nowych amidowych i hydrazydowych pochodnych 1,3-dimetylo-3,7-dihydro-1H-puryno-2,6-dionu oraz 1H-benzimidazolu oraz określenie ich aktywności antagonistycznej względem kanału TRPA1 in vitro. Związki o tym mechanizmie działania mogą wykazywać skuteczność w terapii bólu przewlekłego, w tym neuropatycznego oraz stanów zapalnych. Bibliotekę 135 związków, należących do amidowych oraz hydrazydowych pochodnych 1,3-dimetylo-3,7-dihydro-1H-puryno-2,6-dionu 7˗26 (seria Ia) i 123˗134 (seria Ib) oraz 8-amino- i 8-alkoksy-1,3-dimetylo-3,7-dihydro-1H-puryno-2,6-dionu 51˗78 (seria IIa), 93˗119 (seria IIIa), 136˗139 (seria IIb) i 141˗143 (seria IIIb), a także 1H-benzimidazolu 150˗170 (seria IVa) i 181˗192 (seria IVb) oraz 2-piperydyno-1H-benzimidazolu 174˗177 (seria Va) i 194˗197 (seria Vb) zaprojektowano przez modyfikacje strukturalne HC-030031 ˗ modelowego antagonisty kanału TRPA1 ora ; z analizę lekopodobieństwa in silico. Zaprojektowane nowe związki otrzymano w wyniku kilkuetapowych syntez prowadzonych metodami klasycznymi i przy zastosowaniu syntezatora mikrofalowego. W pierwszym etapie otrzymywano pośrednie estry, a następnie kwasy i hydrazydy, które poddane reakcji kondensacji odpowiednio z aminami lub aldehydami prowadziły do uzyskania finalnych N-fenyloamidów (serie Ia˗Va) i N’-benzylidenohydrazydów (serie Ib˗Vb). Tożsamość nowych produktów finalnych oraz związków pośrednich potwierdzono za pomocą analizy spektralnej (1H NMR) oraz dla związków 93, 94, 97, 98, 101, 102, 105˗107, 109˗117 za pomocą analizy elementarnej. Masy cząsteczkowe zweryfikowano za pomocą UPLC/MS. Czystość otrzymanych związków określono przy użyciu techniki UPLC/MS. Dla wszystkich 135 nowych związków została określona aktywność antagonistyczna względem kanału TRPA1, metodą fluorescencyjną, poprzez kinetyczną analizę napływu jonów wapnia do transfekowanych komórek HEK-293. Testy biologiczne in vitro pozwoliły na wyselekcjonowanie spośród badanych serii związków silnych antagonistów kanału TRPA1, o lepszej aktywności antagonistycznej od HC-030031. Analiza zależności struktura-aktywność (SAR) w badanych grupach pochodnych 1,3-dimetylo-3,7-dihydro-1H-puryno-2,6-dionu oraz 1H-benzimidazolu pozwoliła na określenie wpływu elementów strukturalnych na aktywność antagonistyczną względem kan ; ału TRPA1. Oceniano m.in. długość łańcucha alifatycznego i jego rozgałęzienie, rodzaj podstawnika w ugrupowaniu amidowym i hydrazydowym, wprowadzenie dodatkowego podstawnika aminowego lub alkoksylowego oraz zastąpienie 1,3-dimetylo-3,7-dihydro-1H-puryno-2,6-dionu układem 1H-benzimidazolu. Dla reprezentantów nowych antagonistów kanału TRPA1 z grupy amidowych (związki 94 i 102; seria IIIa) oraz hydrazydowych (związki 142 i 143; seria IIIb) pochodnych 1,3-dimetylo-3,7-dihydro-1H-puryno-2,6-dionu, określono za pomocą modelowania molekularnego potencjalny sposób wiązania w kanale jonowym TRPA1. Otrzymane wyniki pozwoliły na wysunięcie wniosków dotyczących wymagań strukturalnych dla tej klasy antagonistów, zapewniających optymalne wiązanie z tym celem biologicznym. Na podstawie otrzymanych wyników badań in vitro, najbardziej obiecujące związki 94 i 102, o silniejszej aktywności antagonistycznej od HC-030031, wybrano do badań farmakologicznych in vivo, w celu potwierdzenia aktywności przeciwbólowej i przeciwzapalnej. W drugiej (zapalnej) fazie testu formalinowego, związki 94 i 102 wykazały silniejsze działanie przeciwbólowe niż HC-030031. Związki 94 i 102 wykazały właściwości antyallodyniczne w modelu bólu neuropatycznego indukowanego oksaliplatyną. W teście von Frey’a aktywność przeciwbólowa badanych związków była porównywalna lub słabsza od pregabaliny, użytej jako kontrola pozyty ; wna, natomiast w teście zimnej płytki była wyższa od pregabaliny. Oba badane związki wykazały również silniejsze właściwości przeciwzapalne niż HC-030031 w modelu obrzęku wywołanego karageniną. Związek 102 wykazał aktywność porównywalną do ketoprofenu (kontrola pozytywna), efekt związku 94 był słabszy niż leku referencyjnego. Przedstawione wyniki potwierdziły, że otrzymani nowi antagoniści kanału TRPA1 są obiecujący w leczeniu bólu przewlekłego, w tym neuropatycznego oraz stanów zapalnych.

Miejsce wydania:

Kraków

Stopień studiów:

2 - studia doktoranckie

Dyscyplina:

farmacja

Instytucja nadająca tytuł:

Rada Dyscypliny Nauki farmaceutyczne

Promotor:

Chłoń-Rzepa, Grażyna

Data wydania:

2022

Identyfikator:

oai:dl.cm-uj.krakow.pl:4962

Sygnatura:

ZB-136281

Język:

pol

Prawa dostępu:

tylko w bibliotece

Kolekcje, do których przypisany jest obiekt:

Data ostatniej modyfikacji:

20 cze 2024

Data dodania obiektu:

2 mar 2023

Liczba wyświetleń treści obiektu:

0

Liczba wyświetleń treści obiektu w formacie PDF

0

Wszystkie dostępne wersje tego obiektu:

http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/4963

Wyświetl opis w formacie RDF:

RDF

Wyświetl opis w formacie OAI-PMH:

OAI-PMH

Nazwa wydania Data
ZB-136281 20 cze 2024

Obiekty

Podobne
×

Cytowanie

Styl cytowania:

Ta strona wykorzystuje pliki 'cookies'. Więcej informacji