Object
Title: Synteza nowych amidowych i hydrazydowych pochodnych puryno-2,6-dionu i benzimidazolu jako antagonistów kanału TRPA1 o potencjalnej aktywności przeciwbólowej i przeciwzapalnej
Abstract:
Leczenie bólu przewlekłego, w tym neuropatycznego obecnie dostępnymi analgetykami nie jest w pełni skuteczne. Ponadto leki te mają liczne działania niepożądane oraz prowadzą do rozwoju tolerancji i uzależnienia. Poszukiwanie bezpiecznych analgetyków, pozbawionych działania uzależniającego jest jednym z wyzwań współczesnej farmakoterapii. Antagoniści kanału TRPA1 blokujący odpowiedź bólową obwodowo, stanowią nową opcję terapeutyczną w leczeniu bólu neuropatycznego. Celem pracy było zaprojektowanie oraz synteza nowych amidowych i hydrazydowych pochodnych 1,3-dimetylo-3,7-dihydro-1H-puryno-2,6-dionu oraz 1H-benzimidazolu oraz określenie ich aktywności antagonistycznej względem kanału TRPA1 in vitro. Związki o tym mechanizmie działania mogą wykazywać skuteczność w terapii bólu przewlekłego, w tym neuropatycznego oraz stanów zapalnych. Bibliotekę 135 związków, należących do amidowych oraz hydrazydowych pochodnych 1,3-dimetylo-3,7-dihydro-1H-puryno-2,6-dionu 7˗26 (seria Ia) i 123˗134 (seria Ib) oraz 8-amino- i 8-alkoksy-1,3-dimetylo-3,7-dihydro-1H-puryno-2,6-dionu 51˗78 (seria IIa), 93˗119 (seria IIIa), 136˗139 (seria IIb) i 141˗143 (seria IIIb), a także 1H-benzimidazolu 150˗170 (seria IVa) i 181˗192 (seria IVb) oraz 2-piperydyno-1H-benzimidazolu 174˗177 (seria Va) i 194˗197 (seria Vb) zaprojektowano przez modyfikacje strukturalne HC-030031 ˗ modelowego antagonisty kanału TRPA1 ora ; z analizę lekopodobieństwa in silico. Zaprojektowane nowe związki otrzymano w wyniku kilkuetapowych syntez prowadzonych metodami klasycznymi i przy zastosowaniu syntezatora mikrofalowego. W pierwszym etapie otrzymywano pośrednie estry, a następnie kwasy i hydrazydy, które poddane reakcji kondensacji odpowiednio z aminami lub aldehydami prowadziły do uzyskania finalnych N-fenyloamidów (serie Ia˗Va) i N’-benzylidenohydrazydów (serie Ib˗Vb). Tożsamość nowych produktów finalnych oraz związków pośrednich potwierdzono za pomocą analizy spektralnej (1H NMR) oraz dla związków 93, 94, 97, 98, 101, 102, 105˗107, 109˗117 za pomocą analizy elementarnej. Masy cząsteczkowe zweryfikowano za pomocą UPLC/MS. Czystość otrzymanych związków określono przy użyciu techniki UPLC/MS. Dla wszystkich 135 nowych związków została określona aktywność antagonistyczna względem kanału TRPA1, metodą fluorescencyjną, poprzez kinetyczną analizę napływu jonów wapnia do transfekowanych komórek HEK-293. Testy biologiczne in vitro pozwoliły na wyselekcjonowanie spośród badanych serii związków silnych antagonistów kanału TRPA1, o lepszej aktywności antagonistycznej od HC-030031. Analiza zależności struktura-aktywność (SAR) w badanych grupach pochodnych 1,3-dimetylo-3,7-dihydro-1H-puryno-2,6-dionu oraz 1H-benzimidazolu pozwoliła na określenie wpływu elementów strukturalnych na aktywność antagonistyczną względem kan ; ału TRPA1. Oceniano m.in. długość łańcucha alifatycznego i jego rozgałęzienie, rodzaj podstawnika w ugrupowaniu amidowym i hydrazydowym, wprowadzenie dodatkowego podstawnika aminowego lub alkoksylowego oraz zastąpienie 1,3-dimetylo-3,7-dihydro-1H-puryno-2,6-dionu układem 1H-benzimidazolu. Dla reprezentantów nowych antagonistów kanału TRPA1 z grupy amidowych (związki 94 i 102; seria IIIa) oraz hydrazydowych (związki 142 i 143; seria IIIb) pochodnych 1,3-dimetylo-3,7-dihydro-1H-puryno-2,6-dionu, określono za pomocą modelowania molekularnego potencjalny sposób wiązania w kanale jonowym TRPA1. Otrzymane wyniki pozwoliły na wysunięcie wniosków dotyczących wymagań strukturalnych dla tej klasy antagonistów, zapewniających optymalne wiązanie z tym celem biologicznym. Na podstawie otrzymanych wyników badań in vitro, najbardziej obiecujące związki 94 i 102, o silniejszej aktywności antagonistycznej od HC-030031, wybrano do badań farmakologicznych in vivo, w celu potwierdzenia aktywności przeciwbólowej i przeciwzapalnej. W drugiej (zapalnej) fazie testu formalinowego, związki 94 i 102 wykazały silniejsze działanie przeciwbólowe niż HC-030031. Związki 94 i 102 wykazały właściwości antyallodyniczne w modelu bólu neuropatycznego indukowanego oksaliplatyną. W teście von Frey’a aktywność przeciwbólowa badanych związków była porównywalna lub słabsza od pregabaliny, użytej jako kontrola pozyty ; wna, natomiast w teście zimnej płytki była wyższa od pregabaliny. Oba badane związki wykazały również silniejsze właściwości przeciwzapalne niż HC-030031 w modelu obrzęku wywołanego karageniną. Związek 102 wykazał aktywność porównywalną do ketoprofenu (kontrola pozytywna), efekt związku 94 był słabszy niż leku referencyjnego. Przedstawione wyniki potwierdziły, że otrzymani nowi antagoniści kanału TRPA1 są obiecujący w leczeniu bólu przewlekłego, w tym neuropatycznego oraz stanów zapalnych.
Place of publishing:
Level of degree:
Degree discipline:
Degree grantor:
Rada Dyscypliny Nauki farmaceutyczne
Promoter:
Date issued:
Identifier:
Call number:
Language:
Access rights:
Object collections:
Last modified:
Jun 20, 2024
In our library since:
Mar 2, 2023
Number of object content hits:
0
Number of object content views in PDF format
0
All available object's versions:
http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/4963
Show description in RDF format:
Show description in OAI-PMH format:
| Edition name | Date |
|---|---|
| ZB-136281 | Jun 20, 2024 |
Objects
Similar
Ślusarczyk, Marietta Teresa
Lipkowska, Anna
Grzywacz-Kisielewska, Agata
Jarosz, Magdalena
Baran, Marzena
Sołtys, Agnieszka Beata
Kocot-Kępska, Magdalena
Jagła, Grzegorz
