Object
Title: Mechanizmy komórkowe odpowiedzialne za szybki efekt przeciwdepresyjny i prokognitywny związku HBK-15
Abstract:
Obecnie depresja jest drugim po chorobach układu krążenia najpoważniejszym problemem zdrowotnym na świecie, a według prognoz WHO do 2030 roku będzie na pierwszym miejscu. Pomimo wysokiej zapadalności na tę chorobę, sięgającej ponad 264 milinów osób na całym świecie, wciąż nie posiadamy w 100% skutecznego leczenia. Co więcej, aż jedna trzecia pacjentów nie reaguje na zaordynowaną terapię, co może wynikać z nieprzestrzegania zaleceń terapeutycznych na skutek opóźnionego początku działania większości leków przeciwdepresyjnych oraz powodowanych przez nie działań niepożądanych, jak również współwystępowania innych chorób. U osób zmagających się z depresją często występują zaburzenia poznawcze, które pogarszają obraz kliniczny choroby, zwiększając ryzyko nawrotów oraz występowania objawów rezydualnych. Niestety, pomimo ich olbrzymiego znaczenia w depresji są one często pomijane podczas projektowania nowych leków. Stąd istnieje pilna potrzeba poszukiwania nowych związków przeciwdepresyjnych, które nie tylko będą działać na objawy afektywne, ale także na zaburzenia poznawcze. We wcześniejszych badaniach udowodniono, że związek HBK-15 (dichlorowodorek 2-[2- (2-chloro-6-metylofenoksy)etoksy]etylo-4-(2-metoksyfenylo)piperazyny) posiada obiecujące właściwości przeciwdepresyjne w zwierzęcych modelach depresji, odwracając zarówno zmiany behawioralne jak i te na poziomie komór ; kowym. Dodatkowo, związek poprawiał procesy kognitywne i odwracał deficyty poznawcze wywołane skopolaminą u gryzoni. Biorąc powyższe pod uwagę, celem niniejszej pracy było określenie mechanizmów komórkowych odpowiedzialnych za aktywność przeciwdepresyjną oraz prokognitywną związku HBK-15, jak również pogłębienie naszej wiedzy na temat jego zdolności poprawiania zaburzeń różnych typów pamięci oraz różnych etapów procesu uczenia się. W pierwszej kolejności zbadano powinowactwo związku HBK-15 do receptorów serotoninowych, dopaminowych, histaminowych, muskarynowych, metabotropowych oraz jonotropowych dla glutaminianu oraz do transporterów dla dopaminy, GABA oraz noradrenaliny, w celu opracowania pełniejszego profilu receptorowego badanego związku. Następnie zbadano wpływ HBK-15 na odwracanie wywołanych podaniem MK-801 zaburzeń różnych typów pamięci na różnych etapach procesów uczenia się. Co więcej, oceniono czy jednorazowe podanie związku HBK-15 wpływa na poziom neuroprzekaźników: serotoniny, dopaminy, noradrenaliny, acetylocholiny, glutaminianu, kwasu gamma-aminomasłowego oraz histaminy. Następnie, zweryfikowano aktywność przeciwdepresyjną oraz prokognitywną związku HBK-15 po jednorazowym podaniu w modelu nieprzewidywalnego chronicznego łagodnego stresu, jak również długość trwania tych efektów farmakologicznych. Aby wyjaśnić mechanizm działania HBK-15 zbadano wp ; ływ związku na poziom BDNF oraz wybranych ufosforylowanych białek: PKA, CaMKII, CaMKIV, RSK2, ERK1/2, PKC, CREB przy wykorzystaniu testów ELISA, jak również oceniono zależność aktywności przeciwdepresyjnej oraz prokognitywnej związku HBK-15 od neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego u myszy BDNFVal/Met poddanych procedurze nieprzewidywalnego chronicznego łagodnego stresu. Wykazano, że HBK-15 posiada umiarkowane lub silne powinowactwo do receptorów serotoninergicznych 5-HT2B oraz dopaminergicznych D1, D3, D4 i D5. Ponadto, HBK-15 odwracał zaburzenia pamięci rozpoznawczej, emocjonalnej oraz przestrzennej związane z zaburzoną transmisją glutaminergiczną, ale nie deficyty pamięci motorycznej. Co ciekawe, badany związek wykazywał aktywność antyanmestyczną na wszystkich etapach procesu uczenia się, tj. nabywania, konsolidacji i odtwarzania engramów pamięciowych. Co warte podkreślenia, efekt przeciwdepresyjny oraz prokognitywny związku HBK-15 pojawiał się już po jednorazowym podaniu w zwierzęcym modelu depresji i trwał do 24 h od momentu podania. HBK-15 normalizował również zaburzony poziom p-CREB oraz BDNF w hipokampie i korze przedczołowej, przy czym w korze przedczołowej efekt ten był mediowany przez ERK1/2, RSK2, CaMKIV oraz PKA. Dodatkowo wykazano, że aktywność prokognitywna, ale nie przeciwdepresyjna, związku HBK-15 zależy od prawidłowego wydzielania i t ; ransportu BDNF. Otrzymane rezultaty sugerują, że HBK-15 może zostać związkiem prekursorowym do syntezy nowych, szybko działających substancji o właściwościach przeciwdepresyjnych oraz prokognitywnych, które mogłyby znaleźć zastosowanie w leczeniu depresji z towarzyszącymi zaburzeniami pamięci.
Place of publishing:
Level of degree:
Degree discipline:
Degree grantor:
Rada Dyscypliny Nauki farmaceutyczne
Promoter:
Date issued:
Identifier:
Call number:
Language:
Access rights:
Object collections:
Last modified:
Mar 25, 2024
In our library since:
Mar 2, 2023
Number of object content hits:
5
Number of object content views in PDF format
0
All available object's versions:
http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/4962
Show description in RDF format:
Show description in OAI-PMH format:
| Edition name | Date |
|---|---|
| ZB-136282 | Mar 25, 2024 |
Objects
Similar
Mechanizmy komórkowe odpowiedzialne za szybki efekt przeciwdepresyjny i prokognitywny związku HBK-15
Sałaciak, Kinga
Pochwat, Bartłomiej
Młyniec, Katarzyna
Jankowska, Agnieszka Wioleta
Wróbel, Andrzej
