Object
Title: Aryloalkilowe pochodne alkanoloamin jako inhibitory butyrylocholinoesterazy i beta-sekretazy o potencjalnej aktywności w chorobie Alzheimera
Abstract:
Celem podjętych badań była synteza i ocena aktywności biologicznej nowych ligandów wielofunkcyjnych w grupie pochodnych hydroksyetylenoaminowych ukierunkowanych na przyczynowe i objawowe cele biologiczne (β-sekretaza, cholinoesterazy, transportery GABA, agregacja β-amyloidu i białka tau) odpowiedzialne za patogenezę choroby Alzheimera. Podczas projektowania zaproponowano szereg modyfikacji struktury wyjściowej otrzymanego wcześniej liganda wielofunkcyjnego, których celem była poprawa aktywności oraz stopniowa optymalizacja właściwości fizykochemicznych. W wyniku kilkuetapowej syntezy chemicznej otrzymano łącznie 96 związków. Wykonane badania biologiczne in vitro wykazały, że wprowadzone zmiany poprawiły aktywność biologiczną wobec wybranych celów molekularnych. Zidentyfikowano kilka ciekawych ligandów wielofunkcyjnych. Związek 60 poprzez wpływ na transmisję cholinergiczną i GABAergiczną oraz agregację β-amyloidu może potencjalnie modyfikować przyczyny i objawy choroby Taki złożony mechanizm działania, który nigdy wcześniej nie został opisany, czyni tę cząsteczkę wyjątkową. Ważnym osiągnięciem pracy doktorskiej jest otrzymanie cyklopropylowej pochodnej (R,S)-108 o dualnym cholinergiczno-GABAergicznym działaniu. Testy farmakologiczne in vivo potwierdziły jego korzystny wpływ na poprawę pamięci. Aktualnie cząsteczka ta uzyskała ochronę patentową, a prace nad jej rozwojem są kon ; tynuowane. Otrzymano także silne, wysoce selektywne inhibitory: BuChE – związek 40 (hBuChE IC50 = 68 nM) oraz podtypu 3 transportera GABA - związek (S,S)-55 (hGAT3 IC50 = 2,95 μM). Na podstawie oceny właściwości antyagregacyjnych in cellulo przy użyciu rekombinowanych bakterii Escherichia coli dla biblioteki 24 związków zidentyfikowano silne, dualne inhibitory agregacji z najaktywniejszym związkiem 129.
Place of publishing:
Level of degree:
Degree discipline:
Degree grantor:
Rada Dyscypliny Nauki farmaceutyczne
Promoter:
Malawska, Barbara ; Panek, Dawid
Date issued:
Identifier:
Call number:
Language:
Access rights:
Object collections:
Last modified:
Apr 8, 2024
In our library since:
May 23, 2022
Number of object content hits:
1
Number of object content views in PDF format
0
All available object's versions:
http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/4674
Show description in RDF format:
Show description in OAI-PMH format:
| Edition name | Date |
|---|---|
| ZB-134217 | Apr 8, 2024 |
Objects
Similar
Pasieka, Anna
Więckowska, Anna
Szałaj, Natalia
Panek, Dawid
Wichur, Tomasz
Łątka, Kamil
Zaręba, Paula
