Metadata language
Title:
Author:
Subject:
choroba Alzheimera ; ligandy wielofunkcyjne ; inhibitory beta-sekretazy ; inhibitory cholinoesteraz ; agregacja beta-amyloidu
Abstract:
Nadrzędnym założeniem niniejszej rozprawy było poszukiwanie nowych związków wielofunkcyjnych hamujących enzymy: cholinoesterazy i β-sekretazę oraz procesy: agregację β-amyloidu i białka tau. Projektowanie nowych struktur oparto na trójelementowej budowie cząsteczek, składających się z farmakoforów odpowiedzialnych za oddziaływanie z wybranymi celami biologicznymi. Jako pierwszy z nich wybrano benzylaminę, powtarzającą się wśród licznych inhibitorów cholinoesteraz, β-sekretazy i agregacji β-amyloidu. W środkowej części cząsteczki zastosowano dwa alternatywne rdzenie odpowiedzialne za interakcje z diadą katalityczną β-sekretazy: heterocykliczne diaminy oraz 2-hydroksyalkiloaminę. Jako trzeci fragment wybrano ftalimid i sacharynę lub w innym wariancie grupę amin wyselekcjonowaną w wyniku wirtualnego przesiewu. Zaprojektowane związki otrzymano, a następnie zbadano ich aktywność biologiczną w testach in vitro. Wyniki potwierdziły ich zróżnicowaną aktywność wobec wybranych celów biologicznych, pozwoliły na przeprowadzenie analizy zależności pomiędzy strukturą i aktywnością. Jako strukturę wiodącą wybrano związek 98, który jest selektywnym inhibitorem butyrylocholinoesterazy (eqBuChE IC50 = 2.92 μM, hBuChE IC50 = 5.74 μM) względem acetylocholinoesterazy. Oprócz tego hamuje także β-sekretazę (IC50 = 41.60 μM) oraz procesy agregacji β-amyloidu (IC50 = 3.09 μM) i białka tau (53.8% w 10 ; μM).
Place of publishing:
Level of degree:
Degree discipline:
Degree grantor:
Promoter:
Malawska, Barbara ; Więckowska, Anna