Object
Title: Synteza nowych 2-podstawionych pochodnych kwasu propionowego - inhibitorów wychwytu zwrotnego GABA i (lub) monoamin
Abstract:
Białka błonowe będące nośnikami substancji rozpuszczonej z rodziny SLC6 od lat stanowią cel biologiczny w badaniach nad patofizjologią układu nerwowego. Dysfunkcje ośrodkowego układu nerwowego związane z poziomem amin biogennych i GABA obserwuje się w wielu chorobach takich jak na przykład padaczka, depresja, choroba Parkinsona, schizofrenia, bezsenność, ból neuropatyczny. W ramach wprowadzenia do niniejszej pracy przedstawiono mechanizm wychwytu zwrotnego monoamin i GABA oraz leki działające według tego mechanizmu. Wśród inhibitorów wychwytu zwrotnego GABA jedynie tiagabina, selektywny inhibitor transportera typu mGAT1, została zarejestrowana jako lek w terapii padaczki. Otrzymanie selektywnych inhibitorów wobec izoform mGAT2-4 może mieć istotny wpływ na dokładne poznanie budowy i fizjologicznej roli tych białek. Najnowsze strategie w projektowaniu cząsteczek działających na wychwyt zwrotny monoamin wskazują na poszukiwanie związków działających selektywnie wobec transportera dopaminy (DAT) lub posiadających wysokie powinowactwo do transporterów noradrenaliny serotoniny i dopaminy. Badania własne pracy obejmowały dwie główne części. Pierwsza polegała na projektowaniu i syntezie związków o potencjalnej aktywności hamującej selektywnie izoformy GAT. Druga część zakładała projektowanie i syntezę związków wykazujących powinowactwo wobec transporterów noradrenaliny, serotoniny ; i dopaminy. Badania biologiczne tj. ocena właściwości inhibicyjnych otrzymanych związków wobec transporterów wychwytu zwrotnego GABA (mGAT1-4) oraz transporterów wychwytu zwrotnego monoamin tj. hDAT, hNET i hSERT zostały wykonane we współpracy z instytutem Ludwika Maksymiliana w Monachium. Ponadto dla wybranych związków wykonano badania in vivo we współpracy z Katedrą Farmakodynamiki Wydziału Farmaceutycznego UJCM. W oparciu o wyniki badań prowadzonych w Zakładzie Fizykochemicznej Analizy Leku dla pochodnych kwasu 4-aminobutanowego (GABA) i 4-hydroksybutanowego (GHB) ustalono fragmenty istotne dla aktywności w takiej grupie pochodnych. Zaprojektowano i otrzymano 6 serii pochodnych seryny oraz związki będące analogami izoseryny czy kwasu 2,3-diaminopropanowego. Wyniki aktywności przebadanych związków wskazywały na umiarkowane hamowanie wychwytu zwrotnego GABA. Wartości IC50 w porównaniu do analogów GHB i GABA, stanowiących punkt wyjścia w projektowaniu były niższe, jednak wskazywały odmienną preferencję wobec określonych podtypów GAT. Wykonane testy in vivo dla wyselekcjonowanych związków z tej grupy potwierdziły ich aktywność antynocyceptywną w mysich modelach bólu neuropatycznego. W ramach poszukiwania inhibitorów DAT, SERT i NET, w oparciu o strukturę wiodącą oraz budowę istniejących ligandów, zaprojektowano aminowe fragmenty będące blokami budulcowymi nowych związ ; ków. Opracowano i zoptymalizowano syntezę ugrupowania, które w znacznym stopniu podnosi powinowactwo do transporterów dopaminy (DA), noradrenaliny (NE) i serotoniny (5-HT). Otrzymano serię 17 związków o budowie N-benzyloamidowych analogów GABA i GHB o wysokim powinowactwie wobec NET, SERT i DAT. Ustalono wpływ podstawników w pierścieniu aromatycznym N-benzyloamidu na selektywność i aktywność oraz wpływ fragmentu aminowego i hydroksylowego na zachowanie aktywności biologicznej. Wyniki przeprowadzonych do tej pory badań aktywności przeciwbólowej in vivo wybranego selektywnego inhibitora DAT potwierdziły jego aktywność przeciwbólową po podaniu systemowym. Podsumowując, otrzymane wyniki stanowią punkt wyjścia do dalszych badań nad N-benzyloamidowymi pochodnymi kwasu 4-amino i 4-hydroksybutanowego, selektywnie hamujących DAT, NET i SERT lub działających na wychwyt zwrotny wszystkich monoamin.
Place of publishing:
Level of degree:
Degree discipline:
Degree grantor:
Promoter:
Malawska, Barbara ; Kulig, Katarzyna
Date issued:
Identifier:
Call number:
Language:
Access rights:
Object collections:
Last modified:
Jan 24, 2024
In our library since:
May 5, 2022
Number of object content hits:
0
Number of object content views in PDF format
0
All available object's versions:
http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/4645
Show description in RDF format:
Show description in OAI-PMH format:
| Edition name | Date |
|---|---|
| ZB-128009 | Jan 24, 2024 |
Objects
Similar
Gryzło, Beata
Zaręba, Paula
