Metadata language
Title:
Author:
Subject:
modelowanie matematyczne ; modele farmakokinetyczne oparte o fizjologię ; kardiotoksyczność leków ; politerapia ; farmakokinetyka
Abstract:
Wywoływana przez leki arytmia, szczególnie arytmia komorowa typu Torsade de Pointes (TdP) jest i była wiodącą przyczyną wycofywania kandydatów na leków w różnych fazach rozwoju, a także leków już po wdrożeniu do obrotu. TdP jest zjawiskiem wieloczynnikowym, wynikającym nie tylko z hamowania prądów jonowych czy też wydłużenia odstępu QT. Leki, które są uznawane za bezpieczne mogą, w niektórych sytuacjach klinicznych, wywoływać tego typu arytmię (zaburzenia elektrolitowe, politerapia). Ocena działania proarytmicznego leków w oparciu o analizę jednej substancji i blokowanie kanału hERG nie jest optymalne. Z drugiej strony testowanie w warunkach klinicznych, lub na zwierzętach, wszystkich możliwych kombinacji jest praktycznie, etycznie i ekonomicznie nieuzasadnione. Wskazuje to na potrzebę wdrożenia narzędzi umożliwiających rzetelną ocenę ryzyka u ludzi. Częścią pracy była ocena możliwości zastosowana mechanistycznych modeli matematycznych z zakresu toksykologii systemów (QSTS) do oceny potencjału arytmogennego od wczesnej fazy badań (discovery) aż do wdrożenia i badań post-marketingowych. Co ważne wskazano w jaki sposób model może być wzbogacany o nowogenerowane dane począwszy od wyników badań in vitro aż do danych klinicznych (learn-and-confirm). Wykazano, że odpowiednio wdrożona strategia oparta na modelach typu QSTS może dostarczyć precyzyjnej oceny ryzyka i wskazać drogi jego ; uniknięcia.
Place of publishing:
Level of degree:
Degree discipline:
choroby układu krążenia ; farmakologia
Degree grantor:
Promoter:
Polak, Sebastian ; Wiśniowska, Barbara