Title:

Opracowanie farmakokinetycznego modelu serca służącego do wyznaczania surogatu frakcji aktywnej leku

Author:

Tylutki, Zofia

Subject:

farmakokinetyka ; modelowanie PBPK ; bezpieczeństwo leków

Abstract:

Dokładne przewidywanie działania leku jest cenne zarówno dla oceny bezpieczeństwa jego stosowania, jak i skuteczności. Leki, które wywierają efekt kardiologiczny wiążą się z docelowymi miejscami po wewnątrz- lub zewnątrzkomórkowej stronie sarkolemmy.Znajomość stężenia leku w miejscu jego działania jest potrzebna do zrozumienia zależności odpowiedzi organizmu od ekspozycji na lek i uniknięcia zjawiska histerezy. Projekt opisany w poniższej pracy doktorskiej miał na celu dostarczenie narzędzia - farmakokinetycznego modelu serca opartego o fizjologię, który umożliwiałby wyznaczanie surogatu frakcji aktywnej leku odpowiedzialnej za wywoływanie elektrofizjologicznego efektu na poziomie ludzkiego serca. Obok opracowania modelu projekt miał na celu jego weryfikację. Efektem pracy jest wielokompartmentowy model serca zagnieżdżony w pełnym modelu PBPK (ang. physiologically-based pharmacokinetic) połączonym z modelem minimum-PBPK dla metabolitu. Ostateczna struktura modelu uwzględnia metabolizm leku zachodzący w tkance sercowej, dyfuzję i transport aktywny leku jako drogi dystrybucji leku w sercu, oraz rozróżnia przestrzenie wewnątrz- i zewnątrzkomórkowe. Model pozwala na oszacowanie stężenia w sercu zarówno substancji macierzystej jak i jej metabolitów. Modelowymi lekami, które posłużyły do weryfikacji modelu były amitryptylina i jej główny metabolit, nortryptylina. Model został zweryfikowany zarówno pod względem predykcji farmakokinetyki leku, jak i użyteczności przewidywanego stężenia sercowego amitryptyliny i nortryptyliny w modelowaniu ich efektu elektrofizjologicznego.

Place of publishing:

Kraków

Level of degree:

2 - studia doktoranckie

Degree discipline:

farmakologia

Degree grantor:

Jagiellonian University. Medical College. Faculty of Pharmacy. Department of Social Pharmacy. Unit of Parmacoepidemiology and Pharmacoeconomics.

Promoter:

Sebastian Polak

Date:

2018

Date issued:

2018

Type:

Praca doktorska

Call number:

ZB-129271

ControlNumberVIRTUA:

click here to follow the link

Access rights:

nieograniczony

Location of original object:

Biblioteka Medyczna Uniwersytetu Jagiellońskiego- Collegium Medicum