Tytuł:

Nowi selektywni funkcjonalnie agoniści receptora serotoninowego 5-HT1A

Autor:

Śniecikowska, Joanna

Temat i słowa kluczowe:

selektywność funkcjonalna. ; stronniczy agonizm ; agonista receptora 5-HT1A ; serotonina ; receptor 5-HT1A

Abstrakt:

Przedmiotem rozprawy doktorskiej było opracowanie nowej generacji selektywnych funkcjonalnie agonistów receptora serotoninowego typu 5-HT1A, o istotnym znaczeniu w poszukiwaniu terapii schorzeń psychiatrycznych i neurodegeneracyjnych. Zaprojektowano, przy wsparciu modelowania molekularnego, oraz otrzymano drogą syntezy chemicznej bibliotekę 65 nowych pochodnych 1-(1-benzoilopiperydyn-4-ylo)metanaminy, z których aż 48 cechowało się subnanomolowym powinowactwem, a jeden ze związków charakteryzował się najwyższym spośród wszystkich opisanych do tej pory ligandów receptora 5-HT1A (Ki = 0,00016 nM). Zidentyfikowano 17 nowych stronniczych agonistów receptora 5-HT1A o zróżnicowanym profilu aktywności funkcjonalnej, w tym związki silnie preferujące fosforylację ERK1/2 lub rekrutację β-arestyny, mające bardzo wysokie współczynniki stronniczości (>1000x). Nową serię charakteryzowała wysoka selektywność wobec receptorów adrenergicznych α1 i dopaminergicznych D2 oraz wysokie wartości parametrów przewidujących lekopodobieństwo oraz rozwijalność badanych związków (CNS MPO, Fsp3 czy LELP). Dla struktury wiodącej wykazano wysoką selektywność wobec 44 „anty-celów” biologicznych, wysoką stabilność metaboliczną i korzystne parametry ADME. W badaniach na szczurach wykazała ona bezprecedensowo silną i dawkozależną aktywność przeciwdepresyjną, obserwowaną już w bardzo małych dawkach (MED = 0,16 mg/kg p.o.), osiągając całkowitą redukcję bezruchu w teście Porsolta.Wszystkie otrzymane związki stały się przedmiotem międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO2017220799.

Miejsce wydania:

Kraków

Stopień studiów:

2 - studia doktoranckie

Dyscyplina:

farmacja

Instytucja nadająca tytuł:

Jagiellonian University. Medical College. Faculty of Pharmacy. Chair of Pharmaceutical Chemistry. Department of Medicinal Chemistry.

Promotor:

Marcin Kołaczkowski ; Adam Bucki

Data:

2018

Data wydania:

2018

Typ:

Praca doktorska

Sygnatura:

ZB-128497

ControlNumberVIRTUA:

kliknij tutaj, żeby przejść

Prawa dostępu:

nieograniczony

Lokalizacja oryginału:

Biblioteka Medyczna Uniwersytetu Jagiellońskiego- Collegium Medicum