Title:

Nowi selektywni funkcjonalnie agoniści receptora serotoninowego 5-HT1A

Author:

Śniecikowska, Joanna

Subject:

selektywność funkcjonalna. ; stronniczy agonizm ; agonista receptora 5-HT1A ; serotonina ; receptor 5-HT1A

Abstract:

Przedmiotem rozprawy doktorskiej było opracowanie nowej generacji selektywnych funkcjonalnie agonistów receptora serotoninowego typu 5-HT1A, o istotnym znaczeniu w poszukiwaniu terapii schorzeń psychiatrycznych i neurodegeneracyjnych. Zaprojektowano, przy wsparciu modelowania molekularnego, oraz otrzymano drogą syntezy chemicznej bibliotekę 65 nowych pochodnych 1-(1-benzoilopiperydyn-4-ylo)metanaminy, z których aż 48 cechowało się subnanomolowym powinowactwem, a jeden ze związków charakteryzował się najwyższym spośród wszystkich opisanych do tej pory ligandów receptora 5-HT1A (Ki = 0,00016 nM). Zidentyfikowano 17 nowych stronniczych agonistów receptora 5-HT1A o zróżnicowanym profilu aktywności funkcjonalnej, w tym związki silnie preferujące fosforylację ERK1/2 lub rekrutację β-arestyny, mające bardzo wysokie współczynniki stronniczości (>1000x). Nową serię charakteryzowała wysoka selektywność wobec receptorów adrenergicznych α1 i dopaminergicznych D2 oraz wysokie wartości parametrów przewidujących lekopodobieństwo oraz rozwijalność badanych związków (CNS MPO, Fsp3 czy LELP). Dla struktury wiodącej wykazano wysoką selektywność wobec 44 „anty-celów” biologicznych, wysoką stabilność metaboliczną i korzystne parametry ADME. W badaniach na szczurach wykazała ona bezprecedensowo silną i dawkozależną aktywność przeciwdepresyjną, obserwowaną już w bardzo małych dawkach (MED = 0,16 mg/kg p.o.), osiągając całkowitą redukcję bezruchu w teście Porsolta.Wszystkie otrzymane związki stały się przedmiotem międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO2017220799.

Place of publishing:

Kraków

Level of degree:

2 - studia doktoranckie

Degree discipline:

farmacja

Degree grantor:

Jagiellonian University. Medical College. Faculty of Pharmacy. Chair of Pharmaceutical Chemistry. Department of Medicinal Chemistry.

Promoter:

Marcin Kołaczkowski ; Adam Bucki

Date:

2018

Date issued:

2018

Type:

Praca doktorska

Call number:

ZB-128497

ControlNumberVIRTUA:

click here to follow the link

Access rights:

nieograniczony

Location of original object:

Biblioteka Medyczna Uniwersytetu Jagiellońskiego- Collegium Medicum