Title:

Arylosulfonamidowe pochodne alicyklicznych (aryloksy)etyloamin jako selektywny i silny antagoniści receptorów 5-HT7 o właściwościach psychotropowych

Author:

Canale, Vittorio

Subject:

arylosulfonamidowy ; biomimetyki LCAP ; antagoniści receptora 5-HT7 ; depresja

Abstract:

Według raportów Światowej Organizacji Zdrowia do roku 2020 depresja stanie się najczęstszą przyczyną wielu poważnych zaburzeń oraz czynnikiem wywołującym przedwczesną śmierć. Pomimo postępu w farmakoterapii, obecnie stosowane leki przeciwdepresyjne wykazują jedynie częściową skuteczność. Rezultaty badań przedklinicznych i klinicznych ostatnich lat wskazują, że blokada receptorów serotoninowych typu 7 (5-HT7) może wykazać korzyści w porównaniu do dostępnych leków przeciwdepresyjnych i okazać się skutecznym podejściem w terapii depresji oraz zaburzeń jej towarzyszących, takich jak lęk i deficyty poznawcze.Kontynuując badania nad poszukiwaniem ligandów receptora 5-HT7, w Katedrze Chemii Farmaceutycznej UJCM, zaproponowano koncepcję fleksyjnych biomimetyków długołańcuchowych arylopiperazyn (LCAPs). Rezultaty badań pozwoliły na opracowanie nowych selektywnych antagonistów receptora 5-HT7w grupie arylosulfonamidowych pochodnych (aryloksy)etyloamin alicyklicznych oraz wyłonienie związku PZ-766 jako struktury wiodącej, wykazującej aktywność przeciwdepresyjną oraz prokognitywnąw modelach zwierzęcych. Obiecujące wyniki skłoniły do zaprojektowania oraz syntezy biblioteki 80 nowych połączeń arylosulfonamidowych, amidowychi mocznikowych pochodnych (aryloksy)etyloamin alicyklicznych. Modyfikacje strukturalne w zaplanowanej grupie połączeń obejmowały zróżnicowanie fragmentu sulfonamidowego (podstawniki alkilowe/arylowe oraz N-alkilowe), wprowadzenie różnych ugrupowań w pozycji orto fragmentu aryloksylowego (podstawniki małe lub rozbudowane sterycznie oraz fragmenty hydrofilowe), zastąpienie fragmentu sulfonamidowego ugrupowaniem amidowym lub mocznikowym oraz zróżnicowanie rdzenia aminowego cząsteczki (azetydyna,8-azabicyklo[3.2.1]oktan i 2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan). W celu dalszego potwierdzenia hipotezy biomimetyków LCAP, zaprojektowano oraz zsyntetyzowano serię arylosulfonamidowych pochodnych długołańcuchowych arylopiperazyn, jako bezpośrednich analogów arylosulfonamidowych pochodnych (aryloksy)etylopiperydyny.Rezultaty badań pozwoliły na identyfikację wielu silnych antagonistów receptora 5-HT7, selektywnych względem innych receptorów monoaminergicznych (serotoninowych 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT6, dopaminowych D2, adrenergicznych α1 i β1, histaminowych H1i muskarynowych M1) i transportera serotoniny (SerT). Wybrane połączenia wykazały zwiększoną stabilność metaboliczną w porównaniu ze związkiem PZ-766. Najbardziej obiecujące związki 15 (3-fluoro-N-(1-{2-[(propan-2-ylo)fenoksy]etylo}-piperydyn-4-ylo)-benzenosulfonamid), 79 (3-fluoro-N-{1-[2-(2-cyclopentylofenoksy)etylo]-piperydyn-4-ylo}-benzenosulfonamid) i 93 (3-fluoro-N-(1-{2-[(propan-2-ylo)fenoksy]etylo}-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-ylo)-benzenosulfonamid) wykazały właściwości przeciwdepresyjne w teście wymuszonego pływania (MED = 0.625–2.5 mg/kg, i.p.) i w teście zawieszenia za ogon (MED = 2.5 mg/kg, i.p.) oraz właściwości przeciwlękowe w teście czterech płytek (MED = 0.625–1.25 mg/kg, i.p.) u myszy. Ponadto, wyselekcjonowane pochodne wykazały właściwości prokognitywne w teście rozpoznania nowego obiektu (MED = 1 mg/kg, i.p.)u szczurów.Otrzymane rezultaty skłaniają do podjęcia dalszych badań potwierdzających potencjał terapeutyczny przedstawionej grupy połączeń w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego.

Place of publishing:

Kraków

Level of degree:

2 - studia doktoranckie

Degree discipline:

farmacja

Degree grantor:

Jagiellonian University Medical College. Faculty of Pharmacy. Chair of Pharmaceutical Chemistry. Department of Medicinal Chemistry.

Promoter:

Paweł Zajdel

Date:

2016

Date issued:

2016

Type:

Praca doktorska

Format:

application/pdf

Call number:

ZB-126291

ControlNumberVIRTUA:

click here to follow the link

Language:

eng

Access rights:

tylko w bibliotece

Location of original object:

Biblioteka Medyczna Uniwersytetu Jagiellońskiego- Collegium Medicum