Metadata language
Title:
Mechanizmy gastroprotekcyjnego działania kurkuminy w ostrych uszkodzeniach błony śluzowej żołądka
Author:
Subject:
kurkumina ; gastroprotekcja ; prostaglandyna ; tlenek azotu ; CGRP
Abstract:
Kurkumina jest aktywnym biologicznie składnikiem korzenia Curcuma longa, stosowanym od wielu wieków jako przyprawa kulinarna w krajach Dalekiego Wschodu. Od wielu wieków kurkumina jest również stosowana w medycynie tradycyjnej w leczeniu różnych chorób takich jak cukrzyca, choroby przewodu pokarmowego, schorzenia reumatyczne, miażdżyca infekcje i nowotwory. We współczesnej medycynie wzrasta zainteresowanie wielokierunkowymi działaniami terapeutycznymi kurkuminy wykazującej aktywność antyoksydacyjną oraz przeciwzapalną podobną do zakresu działania sterydowych i niesterydowych leków przeciwzapalnych. Jedną z głównych cech kurkuminy jest jej bardzo dobra ustrojowa tolerancja, niska toksyczność oraz brak skutków ubocznych po jej zastosowaniu, jednakże biodostępność kurkuminy jest mała i dlatego wykazuje ona swoje lokalne, najsilniejsze działanie głównie w obrębie przewodu pokarmowego. Błona śluzowa żołądka dysponuje wieloma fizjologicznymi mechanizmami, które utrzymują jej integralność i w normalnych warunkach chronią ją przed uszkadzającym wpływem kwasu i pepsyny oraz czynników drażniących, mogących powodować przerwanie ciągłości nabłonka powierzchni i powstawanie ostrych nadżerek lub owrzodzeń. Przez gastroprotekcję, lub wcześniej w literaturze używane pojęcie „cytoprotekcji”, rozumie się zdolność niektórych czynników, w tym głównie prostaglandyn, do zapobiegania powstawaniu ostr ; ych uszkodzeń błony śluzowej, przy czym efekt ten zachodzi niezależnie od hamującego wpływu tych związków na sekrecję soku żołądkowego. Celem mojej pracy było zbadanie czy kurkumina wykazuje działanie gastroprotekcyjne w doświadczalnych ostrych uszkodzeniach szczurzej błony śluzowej żołądka indukowanych etanolem lub stresem i wykazanie, jakie czynniki i mechanizmy mogłyby pośredniczyć w ewentualnym zapobieganiu przez ten związek tym uszkodzeniom. W pierwszym etapie badań, oceniałam wpływ kurkuminy stosowanej dożołądkowo na podstawowe i pobudzane histaminą lub pentagastryną wydzielanie żołądkowe w odrębnej grupie zwierząt wyposażonych w chroniczne przetoki żołądkowe umożliwiające pobieranie soku żołądkowego do analizy stężenia jonów H+ w warunkach podstawowych i po stymulacji bodźcem wydzielniczym. Przedstawione w mojej pracy wyniki wykazały dawko-zależne hamujące działanie kurkuminy na podstawowe (niepobudzane) wydzielanie żołądkowe u szczurów z chronicznymi przetokami żołądkowymi. W toku dalszych badań wykazałam, że kurkumina wykazuje gastroochronne działanie w doświadczalnym modelu ostrych uszkodzeń etanolowych i stresowych i efektom tym towarzyszy wzrost żołądkowego przepływu krwi i wydzielania gastryny. Badając w mojej pracy mechanizmy gastroprotekcyjnego działania kurkuminy w ostrych uszkodzeniach błony śluzowej wywołanych etanolem i stresem skupiłam swoją uwagę na wykazan ; iu czy endogenne prostaglandyny (PG) pośredniczą w tym mechanizmie. Wykazałam, że w mechanizmach gastroochronnych kurkuminy biorą udział endogenne PG syntetyzowane na drodze aktywacji enzymatycznych izoform, zarówno COX-1 jak i COX-2, gdyż zarówno zastosowanie selektywnych (SC-560, rofekoksyb) jak i nie-selektywnych (indometacyna) inhibitorów COX-1 i COX-2 hamuje protekcyjne działanie kurkuminy i towarzyszący temu efektowi wzrost żołądkowego przepływu krwi (GBF), obserwowany w obydwu doświadczalnych modelach ostrych uszkodzeń błony śluzowej żołądka.W serii badań molekularnych stwierdziłam, że podanie szczurom 75% etanolu lub narażenie tych zwierząt na 3,5 godzinny stres wodny, prowadzi do nadekspresji mRNA dla czynników prozapalnych w błonie śluzowej żołądka oraz zmniejsza ekspresję mRNA dla czynników o działaniu przeciwzapalnym i antyoksydacyjnym w tej błonie śluzowej. ; W toku dalszych badań oceniałam udział endogennego NO w mechanizmach gastroprotekcyjnego działania kurkuminy. W badaniach, które przeprowadziłam okazało się, że zablokowanie syntezy NO w błonie śluzowej żołądka po zastosowaniu L-NNA spowodowało zniesienie gastroprotekcyjnego działania kurkuminy zarówno w uszkodzeniach stresowych jak i etanolowych, któremu towarzyszył znaczny spadek GBF. Zastosowanie L-argininy, prekursora NO w kombinacji z L-NNA, przywracało protekcyjne i zwiększające GBF działanie kurkuminy, ; co może świadczyć o udziale endogennego NO syntetyzowanego przez cNOS w gastroprotekcyjnych mechanizmach działania kurkuminy w obu doświadczalnych modelach ostrych uszkodzeń błony śluzowej żołądka.W kolejnym etapie mojej pracy, badałam udział wrażliwych na kapsaicynę włókien trzewno-czuciowych w protekcyjnych mechanizmach działania kurkuminy względem uszkodzeń etanolowych i stresowych błony śluzowej żołądka, ponieważ w warunkach doświadczalnych zaobserwowałam, że dodawanie CGRP w kombinacji z kurkuminą potęguje gastroprotekcyjne i przekrwienie (hyperemiczne) działanie kurkuminy w obu testowanych modelach doświadczalnych uszkodzeń błony śluzowej żołądka. Potwierdziłam, że czynnościowa blokada włókien trzewno-czuciowych przez podawanie kapsaicyny, która jest wyciągiem z nasion pieprzowca, prowadzi do zwiększenia wrażliwości błony śluzowej żołądka na uszkadzające działanie etanolu i stresu. Wykazałam, że u zwierząt z denerwacją kapsaicynową gastroprotekcyjne działanie kurkuminy było upośledzone, a ponadto nie obserwowałam wzrostu GBF pod wpływam kurkuminy u tych zwierząt. Jednakże zastosowanie kombinacji CGRP z kurkuminą u szczurów z kapsaicynową denerwacją, prowadzącą do uszkodzenia włókien trzewno-czuciowych, przywraca gastroprotekcyjne i zwiększające GBF działanie kurkuminy. Badania te dowiodły bezsprzecznego udziału neurotransmiterów uwalnianych z zakończeń włókien trzewno-czu ; ciowych i roli NO syntetyzowanego z L-argininy na drodze aktywacji enzymu cNOS i uwalnianego zarówno ze śródbłonka jak i z kapsaicyno-wrażliwych włókien nerwowych w gastroprotekcyjnym mechanizmie działania kurkuminy w ostrych uszkodzeniach błony śluzowej żołądka wywołanych etanolem i stresem. Konkludując dożołądkowe podanie kurkuminy hamuje zarówno podstawową sekrecję kwasu żołądkowego, jak i wydzielanie stymulowane histaminą lub pentagastryną. Kurkumina wykazuje dawkozależne, gastroprotekcyjne działanie w modelu ostrych doświadczalnych owrzodzeń błony śluzowej żołądka wywołanych podaniem 75% etanolu lub stresem wodnym, które jest połączone ze wzrostem żołądkowego przepływu krwi i zwiększonym wydzielaniem gastryny. Dożołądkowe podanie etanolu lub narażenie zwierząt na stres powoduje wzrost ekspresji mRNA badanych czynników prozapalnych i zmniejszenie ekspresji mRNA dla badanych czynników przeciwzapalnych i antyoksydacyjnych (SOD2 i HO-1) w błonie śluzowej żołądka, a dożołądkowe zastosowanie kurkuminy w sposób dawkozależny powoduje zmniejszenie ekspresji mRNA dla badanych czynników prozapalnych i zwiększenie ekspresji mRNA dla badanych czynników przeciwzapalnych i antyoksydacyjnych. W mechanizmach gastroprotekcyjnego działania kurkuminy w modelu etanolowym i stresowym ostrych uszkodzeń błony śluzowej żołądka pośredniczą endogenne prostaglandyny, tlenek azotu NO i CGRP uwalniany ; z zakończeń kapsaicyno-wrażliwych włókien trzewno-czuciowych w powiązaniu z aktywacją receptorów waniloidowych (TRPV1) tych włókien.