Title:

Mechanizmy gastroprotekcyjnego działania kurkuminy w ostrych uszkodzeniach błony śluzowej żołądka

Author:

Czekaj, Renata

Subject:

kurkumina ; gastroprotekcja ; prostaglandyna ; tlenek azotu ; CGRP ; choroby układu trawiennego

Abstract:

Kurkumina jest aktywnym biologicznie składnikiem korzenia Curcuma longa, stosowanym od wielu wieków jako przyprawa kulinarna w krajach Dalekiego Wschodu. Od wielu wieków kurkumina jest również stosowana w medycynie tradycyjnej w leczeniu różnych chorób takich jak cukrzyca, choroby przewodu pokarmowego, schorzenia reumatyczne, miażdżyca infekcje i nowotwory. We współczesnej medycynie wzrasta zainteresowanie wielokierunkowymi działaniami terapeutycznymi kurkuminy wykazującej aktywność antyoksydacyjną oraz przeciwzapalną podobną do zakresu działania sterydowych i niesterydowych leków przeciwzapalnych. Jedną z głównych cech kurkuminy jest jej bardzo dobra ustrojowa tolerancja, niska toksyczność oraz brak skutków ubocznych po jej zastosowaniu, jednakże biodostępność kurkuminy jest mała i dlatego wykazuje ona swoje lokalne, najsilniejsze działanie głównie w obrębie przewodu pokarmowego.Błona śluzowa żołądka dysponuje wieloma fizjologicznymi mechanizmami, które utrzymują jej integralność i w normalnych warunkach chronią ją przed uszkadzającym wpływem kwasu i pepsyny oraz czynników drażniących, mogących powodować przerwanie ciągłości nabłonka powierzchni i powstawanie ostrych nadżerek lub owrzodzeń.Przez gastroprotekcję, lub wcześniej w literaturze używane pojęcie „cytoprotekcji”, rozumie się zdolność niektórych czynników, w tym głównie prostaglandyn, do zapobiegania powstawaniu ostrych uszkodzeń błony śluzowej, przy czym efekt ten zachodzi niezależnie od hamującego wpływu tych związków na sekrecję soku żołądkowego.Celem mojej pracy było zbadanie czy kurkumina wykazuje działanie gastroprotekcyjne w doświadczalnych ostrych uszkodzeniach szczurzej błony śluzowej żołądka indukowanych etanolem lub stresem i wykazanie, jakie czynniki i mechanizmy mogłyby pośredniczyć w ewentualnym zapobieganiu przez ten związek tym uszkodzeniom. W pierwszym etapie badań, oceniałam wpływ kurkuminy stosowanej dożołądkowo na podstawowe i pobudzane histaminą lub pentagastryną wydzielanie żołądkowe w odrębnej grupie zwierząt wyposażonych w chroniczne przetoki żołądkowe umożliwiające pobieranie soku żołądkowego do analizy stężenia jonów H+ w warunkach podstawowych i po stymulacji bodźcem wydzielniczym. Przedstawione w mojej pracy wyniki wykazały dawko-zależne hamujące działanie kurkuminy na podstawowe (niepobudzane) wydzielanie żołądkowe u szczurów z chronicznymi przetokami żołądkowymi. W toku dalszych badań wykazałam, że kurkumina wykazuje gastroochronne działanie w doświadczalnym modelu ostrych uszkodzeń etanolowych i stresowych i efektom tym towarzyszy wzrost żołądkowego przepływu krwi i wydzielania gastryny.Badając w mojej pracy mechanizmy gastroprotekcyjnego działania kurkuminy w ostrych uszkodzeniach błony śluzowej wywołanych etanolem i stresem skupiłam swoją uwagę na wykazaniu czy endogenne prostaglandyny (PG) pośredniczą w tym mechanizmie. Wykazałam, że w mechanizmach gastroochronnych kurkuminy biorą udział endogenne PG syntetyzowane na drodze aktywacji enzymatycznych izoform, zarówno COX-1 jak i COX-2, gdyż zarówno zastosowanie selektywnych (SC-560, rofekoksyb) jak i nie-selektywnych (indometacyna) inhibitorów COX-1 i COX-2 hamuje protekcyjne działanie kurkuminy i towarzyszący temu efektowi wzrost żołądkowego przepływu krwi (GBF), obserwowany w obydwu doświadczalnych modelach ostrych uszkodzeń błony śluzowej żołądka.W serii badań molekularnych stwierdziłam, że podanie szczurom 75% etanolu lub narażenie tych zwierząt na 3,5 godzinny stres wodny, prowadzi do nadekspresji mRNA dla czynników prozapalnych w błonie śluzowej żołądka oraz zmniejsza ekspresję mRNA dla czynników o działaniu przeciwzapalnym i antyoksydacyjnym w tej błonie śluzowej. ; W toku dalszych badań oceniałam udział endogennego NO w mechanizmach gastroprotekcyjnego działania kurkuminy. W badaniach, które przeprowadziłam okazało się, że zablokowanie syntezy NO w błonie śluzowej żołądka po zastosowaniu L-NNA spowodowało zniesienie gastroprotekcyjnego działania kurkuminy zarówno w uszkodzeniach stresowych jak i etanolowych, któremu towarzyszył znaczny spadek GBF. Zastosowanie L-argininy, prekursora NO w kombinacji z L-NNA, przywracało protekcyjne i zwiększające GBF działanie kurkuminy, co może świadczyć o udziale endogennego NO syntetyzowanego przez cNOS w gastroprotekcyjnych mechanizmach działania kurkuminy w obu doświadczalnych modelach ostrych uszkodzeń błony śluzowej żołądka.W kolejnym etapie mojej pracy, badałam udział wrażliwych na kapsaicynę włókien trzewno-czuciowych w protekcyjnych mechanizmach działania kurkuminy względem uszkodzeń etanolowych i stresowych błony śluzowej żołądka, ponieważ w warunkach doświadczalnych zaobserwowałam, że dodawanie CGRP w kombinacji z kurkuminą potęguje gastroprotekcyjne i przekrwienie (hyperemiczne) działanie kurkuminy w obu testowanych modelach doświadczalnych uszkodzeń błony śluzowej żołądka. Potwierdziłam, że czynnościowa blokada włókien trzewno-czuciowych przez podawanie kapsaicyny, która jest wyciągiem z nasion pieprzowca, prowadzi do zwiększenia wrażliwości błony śluzowej żołądka na uszkadzające działanie etanolu i stresu. Wykazałam, że u zwierząt z denerwacją kapsaicynową gastroprotekcyjne działanie kurkuminy było upośledzone, a ponadto nie obserwowałam wzrostu GBF pod wpływam kurkuminy u tych zwierząt. Jednakże zastosowanie kombinacji CGRP z kurkuminą u szczurów z kapsaicynową denerwacją, prowadzącą do uszkodzenia włókien trzewno-czuciowych, przywraca gastroprotekcyjne i zwiększające GBF działanie kurkuminy. Badania te dowiodły bezsprzecznego udziału neurotransmiterów uwalnianych z zakończeń włókien trzewno-czuciowych i roli NO syntetyzowanego z L-argininy na drodze aktywacji enzymu cNOS i uwalnianego zarówno ze śródbłonka jak i z kapsaicyno-wrażliwych włókien nerwowych w gastroprotekcyjnym mechanizmie działania kurkuminy w ostrych uszkodzeniach błony śluzowej żołądka wywołanych etanolem i stresem. Konkludując dożołądkowe podanie kurkuminy hamuje zarówno podstawową sekrecję kwasu żołądkowego, jak i wydzielanie stymulowane histaminą lub pentagastryną. Kurkumina wykazuje dawkozależne, gastroprotekcyjne działanie w modelu ostrych doświadczalnych owrzodzeń błony śluzowej żołądka wywołanych podaniem 75% etanolu lub stresem wodnym, które jest połączone ze wzrostem żołądkowego przepływu krwi i zwiększonym wydzielaniem gastryny. Dożołądkowe podanie etanolu lub narażenie zwierząt na stres powoduje wzrost ekspresji mRNA badanych czynników prozapalnych i zmniejszenie ekspresji mRNA dla badanych czynników przeciwzapalnych i antyoksydacyjnych (SOD2 i HO-1) w błonie śluzowej żołądka, a dożołądkowe zastosowanie kurkuminy w sposób dawkozależny powoduje zmniejszenie ekspresji mRNA dla badanych czynników prozapalnych i zwiększenie ekspresji mRNA dla badanych czynników przeciwzapalnych i antyoksydacyjnych. W mechanizmach gastroprotekcyjnego działania kurkuminy w modelu etanolowym i stresowym ostrych uszkodzeń błony śluzowej żołądka pośredniczą endogenne prostaglandyny, tlenek azotu NO i CGRP uwalniany z zakończeń kapsaicyno-wrażliwych włókien trzewno-czuciowych w powiązaniu z aktywacją receptorów waniloidowych (TRPV1) tych włókien.

Place of publishing:

Kraków

Level of degree:

2 - studia doktoranckie

Degree discipline:

choroby układu trawiennego

Degree grantor:

Uniwersytet Jagielloński. Collegium Medicum. Wydział Lekarski.

Promoter:

Agata Ptak-Belowska

Date:

2016

Date issued:

2016

Type:

Praca doktorska

Format:

application/pdf

Call number:

ZB-126419

ControlNumberVIRTUA:

click here to follow the link

Language:

pol

Access rights:

tylko w bibliotece

Location of original object:

Biblioteka Medyczna Uniwersytetu Jagiellońskiego- Collegium Medicum

×

Citation

Citation style: