Język metadanych
Tytuł:
Autor:
Temat i słowa kluczowe:
modelowanie homologiczne ; GPCR ; wirtualny skrining
Abstrakt:
Rozprawa przedstawia zagadnienia związane z zastosowaniem i rozwojem metody budowy modeli homologicznych receptorów sprzężonych z białkiem G oraz ich wykorzystaniem w wirtualnym skriningu. Przyjęta metoda polega na optymalizacji miejsca wiążącego, przy pomocy struktury liganda danego receptora. Badania zostały zrealizowane na przykładzie receptora dopaminowego typu D1, będącego reprezentantem układów biologicznych o istotnym znaczeniu farmakologicznym. Potwierdzono skuteczność zastosowanej metody w budowie modeli poprawnie przewidujących oddziaływania ligand-receptor, przeprowadzając ocenę wpływu kluczowych jej elementów na rezultat modelowej, retrospektywnej próby wirtualnego skriningu. Wykazano przewagę zdolności predykcyjnych w wirtualnym skriningu nowo otrzymanych modeli nad referencyjnymi, zbudowanymi w oparciu o wcześniej stosowaną metodę. Podejście to okazało się również skuteczniejsze od metody przewidywania powinowactwa, opartej na właściwościach cząsteczek. Dowiedziono, że opracowane modele prawidłowo opisują powinowactwo związków (zwłaszcza agonistów), odległych strukturalnie od ligandów użytych w procesie ich optymalizacji. Ustalono, iż kluczowe dla jakości modeli jest zastosowanie, na etapie optymalizacji, zestawu ligandów o zróżnicowanej strukturze, jak również skutecznej metody wyboru najlepszych modeli. Dokonano analizy budowy miejsca wiążącego receptora D1 oraz ; sposobu wiązania jego ligandów, w kontekście selektywności względem receptora D2. Wykonano także prospektywny wirtualny skrining własnej biblioteki związków chemicznych, identyfikując nowy chemotyp ligandów receptora D1 o wysokim powinowactwie, potwierdzonym w badaniach in vitro.