Object
Title: Aktywność psychotropowa azynosulfonamidowych pochodnych długołańcuchowych arylopiperazyn
Abstract:
Rozprawa doktorska przedstawia wyniki badań farmakologicznych in vitro i in vivo oceniających aktywność farmakologiczną dwóch serii nowych, azynosulfonamidowych pochodnych długołańcuchowych arylopiperazyn. Celem badań była również próba wyjaśnienia mechanizmów odpowiedzialnych za obserwowaną aktywność psychotropową badanych pochodnych. Jako związek odniesienia zastosowano arypiprazol, lek przeciwpsychotyczny III generacji o szerokim spektrum aktywności psychotropowej. W badaniach radioreceptorowych in vitro, przeprowadzonych dla 12 związków należących do serii chinolino- lub izochinolinosulfonamidowych pochodnych monochlorofenylopiperazyny oraz 14 chinolino- lub izochinolinosulfonamidowych pochodnych 2,3-dichlorofenylopiperazyny, wyznaczono profil wiązania z wybranymi receptorami monoaminergicznymi. Spośród przebadanych analogów, wyselekcjonowano po pięć związków z każdej serii (odpowiednio, PZ-395, PZ-397, PZ-493, PZ-510, PZ-511 oraz PZ-380, PZ-387, PZ-508, PZ-549, PZ-599), dla których oznaczono aktywność wewnętrzną in vitro i/lub in vivo do wybranych ; receptorów (presynaptyczny receptor 5-HT1A ciepłota ciała u myszy, postsynaptyczny receptor 5-HT1A opadnięcie dolnej wargi u szczurów, receptor 5-HT2A potrząsanie głową u myszy, receptor D2 wspinanie u myszy, oznaczenie poziomu cAMP in vitro w komórkach CHO z ekspresją ludzkiego receptora 5-HT1A lub 5-HT7). Związki wyka ; zujące najkorzystniejszy profil funkcjonalny poddano dalszym badaniom, których celem było określenie aktywności psychotropowej in vivo. W celu zweryfikowania potencjalnej aktywności przeciwpsychotycznej i kataleptogennej (PZ-395, PZ-511, PZ-508, PZ-549 i PZ-599) wykonano, odpowiednio test aktywności ruchowej wzbudzonej podaniem D-amfetaminy i/lub MK-801 oraz test pręta u myszy, aktywności przeciwdepresyjnej (PZ-395, PZ-397, PZ-493, PZ-510, PZ-511, PZ-380, PZ-387, PZ-508, PZ-549 i PZ-599) test wymuszonego pływania u myszy, aktywności przeciwlękowej (test czterech płytek u myszy, test zagrzebywania u myszy, test konfliktu wg Vogla u szczurów, test podniesionego labiryntu krzyżowego u szczurów). Specyficzność każdego efektu została potwierdzona przy pomocy odpowiedniego testu kontrolnego. ; Wykazano, że badane cząsteczki charakteryzują się istotnym powinowactwem do receptorów 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT7 i D2. Pochodne monochlorofenylopiperazyny, tj. PZ-397, PZ-493 i PZ-510 są antagonistami receptorów 5-HT2A/D2, związek PZ-395 jest antagonistą receptorów 5-HT1A/5-HT2A/5-HT7/D2, natomiast pochodna PZ-511 jest antagonistą receptorów 5-HT2A/5-HT7/D2. Wśród pochodnych 2,3-dichlorofenylopiperazyny znaleziono częściowego agonistę receptorów D2/antagonistę receptorów 5-HT2A i postsynaptycznych receptorów 5-HT1A (PZ-387, PZ-549 i PZ-599), częściowego agonistę receptorów D2 i 5-HT1A/antagonistę ; receptorów 5-HT2A (PZ-508) oraz częściowego agonistę receptorów D2/antagonistę receptorów 5-HT2A (PZ-380). W ramach wykonanych badań eksperymentalnych in vivo, spośród serii pochodnych monochlorofenylopiperazyny wyselekcjonowano do dalszych badań, związek PZ-511 wykazujący działanie przeciwpsychotyczne z komponentą przeciwdepresyjną i przeciwlękową. Natomiast wśród analogów 2,3-dichlorofenylopiperazyny znaleziono związek o działaniu przeciwpsychotycznym z komponentą przeciwdepresyjną (PZ-508) oraz dwie pochodne PZ-549 i PZ-599 o działaniu przeciwdepresyjnym i przeciwlękowym. W pracy podjęto także próby określenia mechanizmów działania wyselekcjonowanych, nowych pochodnych oraz wykazano pozytywną interakcję z lekami przeciwdepresyjnymi, które wpływają na wzmocnienie przekaźnictwa noradrenergicznego i/lub serotoninergicznego, tj. imipraminą i S-citalopramem oraz lekiem przeciwlękowym diazepamem. Wykluczono także udział receptorów 5-HT1A w przeciwdepresyjnym i przeciwlękowym działaniu PZ-549 i PZ-599. ; Przedstawione w pracy wyniki badań farmakologicznych dwóch serii nowo zsyntetyzowanych związków, należących do szeroko badanej grupy azynosulfonamidowych pochodnych długołańcuchowych arylopiperazyn, potwierdzają celowość poszukiwania związków o profilu wieloreceptorowym jako potencjalnych leków psychotropowych, mogących znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób psychicznych. Badani ; a te wychodzą naprzeciw współczesnym kierunkom poszukiwań nowych, bardziej skutecznych i pozbawionych latencji neuroleptyków, gdyż obecnie dostępna farmakoterapia nie jest satysfakcjonująco efektywna ani bezpieczna. Najaktywniejsze związki zostaną przeznaczone do dalszych badań, poszerzających dane na temat ich potencjalnej aktywności ośrodkowej, a wyniki uzyskane z tych badań uzupełnią lukę w wiedzy na temat zależności struktura chemiczna-powinowactwo-aktywność farmakologiczna w tej grupie pochodnych.
Place of publishing:
Level of degree:
Degree discipline:
Degree grantor:
Promoter:
Date issued:
Identifier:
Call number:
Language:
Access rights:
Object collections:
Last modified:
Mar 20, 2023
In our library since:
Jul 24, 2014
Number of object content hits:
30
Number of object content views in PDF format
0
All available object's versions:
http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/3912
Show description in RDF format:
Show description in OAI-PMH format:
| Edition name | Date |
|---|---|
| ZB-120921 | Mar 20, 2023 |
Objects
Similar
Wróbel-Biedrawa, Dagmara
Żmudzka, Elżbieta
Wasik, Anna
Cepuch, Grażyna
Partyka, Anna
Grzyb, Izabella
Bazarnik, Anna Barbara
Rychtyk, Joanna
