Metadata language
Title:
Ocena procesów ADME nowego antagonisty receptora histaminowego H3 z grupy pochodnych piperydyny
Author:
Subject:
DL76 ; histamina ; farmakokinetyka ; liniowość ; P-glikoproteina
Abstract:
Badania farmakokinetyczne stanowią integralną część badań przedklinicznych nowych związków, potencjalnych leków. Celem przedstawionych w niniejszej pracy badań była ocena właściwości farmakokinetycznych związku DL76 (nieimidazolowy antagonista receptora histaminowego H3) oraz weryfikacja jego dostępności biologicznej przewidzianej in silico, na podstawie fizykochemicznej charakterystyki tego związku, z wynikami badania ADME prowadzonego w warunkach in vivo. W pierwszym etapie badań opracowano i zwalidowano oryginalną metodę analityczną (LC/MS/MS), pozwalającą na analizę stężeń DL76 w różnych matrycach biologicznych. Następnie wyznaczono stężenia związku DL76 w organizmie szczura po jego jednorazowym podaniu dożylnym (3, 6, 9 lub 15 mg/kg) lub dożołądkowym (3, 6 lub 9 mg/kg) i na podstawie uzyskanych danych przeprowadzono ocenę liniowości farmakokinetyki związku DL76 oraz wyznaczono jego podstawowe parametry farmakokinetyczne w surowicy i badanych tkankach. W badaniach stwierdzono, że farmakokinetyka związku DL76 w zakresie stosowanych dawek wykazuje u szczurów charakter nieliniowy. Dystrybucja badanego związku w tkankach jest znaczna i nierównomierna, największą ekspozycję na DL76 obserwowano w płucach, natomiast najmniejszą w wątrobie. Na podstawie przeprowadzonych badań można również przypuszczać, że w dyspozycji związku DL76 istotną rolę odgrywa P-glikoproteina oraz, że głów ; nym izoenzymem zaangażowanym w jego metabolizm prawdopodobnie jest CYP3A4. Ponadto związek DL76 wykazuje zmienną dostępność biologiczną, a przewidywane in silico wartości dostępności biologicznej znalazły potwierdzenie in vivo jedynie dla dawki 3mg/kg.