Object

Title: Rola endogennej N-metylotransferazy nikotynamidu w przeciwzapalnej i przeciwmiażdżycowej aktywności kwasu nikotynowego i jego pochodnej, 1- metylonikotynamidu (MNA)

Abstract:

Kwas nikotynowy (NicA, niacyna, wit. PP, wit. B3) jest lekiemwpływającym korzystnie na lipidy osocza, zwiększającym poziom cholesteroluHDL i obniżającym stężenie LDL. Jego działanie hamuje rozwój miażdżycy izmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia epizodów sercowo- naczyniowych.Poza aktywnością hipolipidemizujacą kwas nikotynowy posiada dodatkowewłaściwości przeciwzapalne i śródbłonkowe, które są niezależne od jego wpływuna profil lipidowy. Jest prawdopodobne, że za część tej aktywności odpowiadagłówny metabolit tego związku; 1- metylonikotynamid (MNA), syntetyzowanyprzez N- metylotransferazę nikotynamidu (NNMT) w wątrobie. Przez długi czasMNA uważano za nieaktywny metabolit swojego prekursora. Badania namodelach zwierzęcych i liniach komórkowych dowiodły przeciwzapalnej,przeciwzakrzepowej, kardioprotekcyjnej, wazoprotekcyjnej, neuroprotekcyjnej,gastroprotekcyjnej i częściowo przeciwcukrzycowej aktywności MNA,prawdopodobnie związanej z aktywacją układu COX-2/PGI2. Nie zbadanojednak jak dotąd, czy MNA ma działanie przeciwmiażdżycowe, a praceopisujące wpływ kwasu nikotynowego na rozwój doświadczalnej miażdżycy niesą jednoznaczne.Głównym celem niniejszej rozprawy doktorskiej było zatem porównaniedziałania przeciwmiażdżycowego egzogennego kwasu nikotynowego oraz jegogłównego metabolitu, MNA w mysim modelu miażdżycy (myszy ApoE/LDLR-/-).Jako związek referencyjny wykorzystano inhibitor ACE (perindopril), który wniskich dawkach wykazuje działanie śródbłonkowe i przeciwmiażdżycowe winnych modelach doświadczalnych miażdżycy.Drugim celem rozprawy doktorskiej było zbadanie zmian aktywnościendogennego szlaku NNMT- MNA w toku rozwoju atherothrombosis u myszyApoE/LDLR-/-. Aby osiągnąć zamierzony cel rozprawy doktorskiej opracowanomodel przyśpieszonego rozwoju miażdżycy u myszy ApoE/LDLR-/- zwykorzystaniem diety aterogennej wzbogaconej w domieszkę 5% liofilizatużółtek jaj. Porównano działanie przeciwmiażdżycowe i przeciwzapalne kwasunikotynowego (w dawkach 100 mg/kg i 1 g/kg) i jego głównego metabolituMNA (100 mg/kg i 1 g/kg) w odniesieniu do działania perindoprilu (inhibitoraACE) podawanego w dawce 2 mg/kg w mysim modelu miażdżycowymApoE/LDLR-/- traktowanym przez okres 2 miesięcy (od 4 do 6 miesiąca życia)dietą aterogenną.Wielkość miażdżycy i towarzyszące jej zapalenie w korzeniu aortyanalizowano na podstawie ogólnej powierzchni blaszki miażdżycowej(barwienie czerwienią oleistą), obecności nacieków makrofagów (barwienieIHC anty- CD68) i aktywności metaloproteinaz (barwienie zymograficzne).Aktywność NNMT badano w homogenatach wątroby metodą fluorymetryczną.Dodatkowo w osoczu mierzono następujące parametry: stężenie cholesterolucałkowitego i trójglicerydów (metodą spektrofotometryczną), stężenie białkaostrej fazy SAA (metodą ELISA), oraz stężenie metabolitów kwasunikotynowego (metodą LC/MS/MS).Podsumowując; w niniejszej rozprawie doktorskiej opracowano ischarakteryzowano model przyspieszonej miażdżycy u myszy ApoE/LDLR-/-.Wykazano, że zarówno w modelu miażdżycy opartym o dietę standardową, jak iw opracowanym modelu przyśpieszonej miażdżycy wywołanej dietą aterogennąMNA wywierał działanie przeciwmiażdżycowe i przeciwzapalne, które byłoporównywalne do działania kwasu nikotynowego, co mogłoby sugerować, że zaprzeciwmiażdżycowe działanie kwasu nikotynowego odpowiada jego głównymetabolit MNA. Wykazano również, że w toku rozwoju miażdżycy aktywnościN-metylotrasferazy nikotynamidu (NNMT) w wątrobie rośnie , jak równieżzwiększa się stężenie endogennego MNA i jego dalszych metabolitów, takichjak 2PY i 4PY. Biorąc pod uwagę profil farmakologicznego działania MNA, azwłaszcza wykazane po raz pierwszy w tej pracy jego działanieprzeciwmiażdżycowe, można sądzić, że aktywacja endogennego szlaku NNMT- MNA może odgrywać rolę w hamowaniu procesów prozapalnych iprozakrzepowych atherothrombosis.

Place of publishing:

Kraków

Level of degree:

2 - studia doktoranckie

Degree discipline:

farmakologia

Degree grantor:

Uniwersytet Jagielloński. Collegium Medicum. Wydział Lekarski.

Promoter:

Stefan Chłopicki

Date issued:

2011

Format:

application/pdf

Identifier:

oai:dl.cm-uj.krakow.pl:3463

Call number:

ZB-116987

ControlNumberVIRTUA:

click here to follow the link

Language:

pol

Access rights:

nieograniczony

Location of original object:

Biblioteka Medyczna Uniwersytetu Jagiellońskiego- Collegium Medicum

Object collections:

Last modified:

Oct 21, 2019

In our library since:

Mar 8, 2013

Number of object content hits:

892

Number of object content views in PDF format

895

All available object's versions:

http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/3463

Show description in RDF format:

RDF

Show description in OAI-PMH format:

OAI-PMH

Edition name Date
ZB-116987 Oct 21, 2019
×

Citation

Citation style:

This page uses 'cookies'. More information