Obiekt
Tytuł: N-metylotransferaza nikotynamidu (NNMT) w doświadczalnym modelu zapalenia wątroby wywołanym przez konkanawalinę A (Con A)
Abstrakt:
Jednym z ważnych enzymów wątrobowych, mogącym odgrywać istotną rolę w procesach zapalnych wątroby jest N-metylotransferaza nikotynamidu (NNMT). Jest enzymem występującym w wielu narządach i tkankach lecz przede wszystkim aktywność NNMT zlokalizowana jest w hepatocytach wątroby. Ten cytoplazmatyczny enzym katalizuje reakcję N- metylacji nikotynamidu (NA) co prowadzi do syntezy 1-metylonikotynamidu (MNA). Ostatnio opublikowane badania wykazały farmakologiczne właściwości egzogennego MNA w tym: zdolność do hamowania dysfunkcji śródbłonka, działanie naczynioprotekcyjne, przeciwzakrzepowe, przeciwzapalne, gastroprotekcyjne, neuroprotekcyjne, jak również, przeciwcukrzycowe. W kontekście tych prac można sądzić, że ochronne, w tym przeciwzapalne właściwości endogennego MNA wytwarzanego w wątrobie są uzależnione od aktywności NNMT. Nie wiele jednak wiadomo o regulacji aktywności NNMT i znaczeniu zmian aktywności NNMT w patologii chorób zapalnych, w szczególności w chorobach zapalnych wątroby. Głównym celem tej rozprawy doktorskiej było dokładne scharakteryzowanie progresji zapalenia wątroby wywołanego przez konkanawalinę (Con A) u myszy, opisanie zmian aktywności szlaku NNMT-MNA w toku rozwoju zapalenia wątroby w tym modelu doświadczalnym oraz dokładniejsze zbadanie zależności pomiędzy zmianą aktywności szlaku NNMT-MNA, a progresją odpowiedzi zapalnej wątroby. W drugiej części badań, ce ; lem było zbadanie roli interleukiny 6 (IL-6) w regulacji aktywności NNMT i jej udziału w rozwoju doświadczalnego zapalenia wątroby. W pierwszej części pracy, u myszy BALB/c, dokładnie opisano rozwój zapalenia wątroby na podstawie parametrów morfologicznych, biochemicznych oraz markerów stanu zapalnego. Scharakteryzowano zmiany aktywności NNMTw toku zapalenia wątroby przy użyciu metody fluorymetrycznej oraz oceniono ekspresję białka NNMT w wątrobie metodą immunohistochemiczną. Ważnym elementem przedstawionych badań był pomiar w osoczu stężeń NA, MNA i jego metabolitów Met-2PY, Met-4PY metodą chromatografii cieczowej sprzężonej ze spektrometrią mas (LC-MS). W drugiej części pracy, wykorzystując myszy z defektem genu dla IL-6, oceniono udział IL-6 w, uruchamianiu szlaku NNMT-MNA oraz w odpowiedzi zapalnej wątroby wywołanej przez Con A, w oparciu również o analizę wybranych parametrów czynnościowych, biochemicznych, morfologicznych. Uzyskane wyniki wykazały, że w modelu zapalenia wątroby wywołanym przez Con A, już po 2 godz. po podaniu Con A pojawia się odpowiedź zapalna o czym świadczy wzrost stężenia prozapalnych cytokin w osoczu; IFNγ, IL-6, jak również wzrost stężenia SAA. Wzrost stężenia ALT, aktywności NNMT oraz wzrost stężenia endogennego MNA i jego metabolitów w osoczu występuje 8 godz. po podaniu Con A, a więc nieco później niż odpowiedź zapalna, ale z kolei znacznie wcześ ; niej niż pojawienie się zapalnych zmian patologicznych. Ponadto u myszy C57Bl/6J, po podaniu Con A (po 8 i 24 godz.) obecne są wyraźne różnice, w parametrach biochemicznych oraz zapalnych, pomiędzy grupą z wybrakowanym genem dla IL-6 (myszy IL-6-/-), a grup myszy kontrolnych (myszy IL-6+/+). Stężenie osoczowe wybranych cytokin zapalnych (IFNγ, IL-6), białka SAA czy enzymów wątrobowych (ALT) po podaniu Con A jest niższe u myszy IL-6-/- w porówaniu do myszy IL-6+/+. Podanie Con A u myszy IL-6-/- wywoływało wyraźnie mniejszy wzrost aktywności NNMT w porównaniu do myszy IL-6+/+. Przedstawione wyniki dowodzą, że IL-6 bierze istotny udział w regulacji odpowiedzi zapalnej wątroby oraz wuruchamianiu szlaku NNMT-MNA w wątrobie. Podsumowując, doświadczalny model zapalenia wątroby zastosowany w tej pracy pozwolił na całościową charakterystykę progresji zapalenia wątroby. Jednocześnie, wskazał na potencjalny udział szlaku NNMT-MNA, w regulacji odpowiedzi zapalnej wątroby. Uzyskane wyniki sugerują hepatoprotekcyjną rolę NNMT kompatybilną z protekcyjnymi właściwościami MNA, co może otwierać nowe perspektywy farmakoterapeutyczne w chorobach zapalnych wątroby.
Miejsce wydania:
Stopień studiów:
Dyscyplina:
Instytucja nadająca tytuł:
Promotor:
Data wydania:
Identyfikator:
Sygnatura:
Język:
Prawa dostępu:
Kolekcje, do których przypisany jest obiekt:
Data ostatniej modyfikacji:
14 mar 2023
Data dodania obiektu:
7 mar 2013
Liczba wyświetleń treści obiektu:
2
Liczba wyświetleń treści obiektu w formacie PDF
0
Wszystkie dostępne wersje tego obiektu:
http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/3453
Wyświetl opis w formacie RDF:
Wyświetl opis w formacie OAI-PMH:
| Nazwa wydania | Data |
|---|---|
| ZB-117211 | 14 mar 2023 |
Obiekty
Podobne
Sternak, Magdalena
Mateuszuk, Łukasz
Kotuła-Horowitz, Katarzyna
Bartuś, Magdalena
Fedorowicz, Andrzej
Palka, Ilona
Kolber, Witold
