Język metadanych
Tytuł:
Modelowanie in silico proarytmicznego działania potencjalnych substancji leczniczych
Autor:
Temat i słowa kluczowe:
kardiotoksyczność ; kanał potasowy hERG ; modelowanie komputerowe ; wirtualny skrining
Abstrakt:
Praca dotyczyła wykorzystania technik modelowania in silico do opracowania narzędzia wspomagającego metody oceny potencjału arytmogennego substancji chemicznych na wczesnych etapach rozwoju leku. Zadaniem systemu jest klasyfikacja cząsteczek na potencjalnie arytmogenne (blokujące kanał potasowy hERG) i potencjalnie bezpieczne. Rezultatem pierwszego etapu pracy jest stworzenie zbioru eksperymentalnych wartości IC50 dla kanału potasowego hERG wraz z podstawowymi informacjami o czynnikach, które mogą wpływać na wyniki oznaczeń laboratoryjnych. Kolejnym elementem badań było opracowanie metody standaryzacji wyników oznaczeń doświadczalnych stężenia IC50 wykonanych w różnej temperaturze i z zastosowaniem różnych modeli. Proces konstruowania modelu obejmował dobór składowych wektora wejściowego oraz matematycznego algorytmu klasyfikacyjnego. Do opracowania modeli predykcyjnych wykorzystano sztuczne sieci neuronowe, algorytmy bayesowskie oraz metody podziałów rekursywnych. Klasyfikatory oceniane były w zmodyfikowanej procedurze 10-krotnego wzajemnego sprawdzania oraz za pomocą zewnętrznego zbioru danych. Ogólna efektywność klasyfikacji zaproponowanego w niniejszej pracy modelu podczas testowania na zewnętrznym zbiorze danych wynosi 87%. Zdolności predykcyjne zbudowanego systemu wyróżniają się wśród modeli do tej pory zaproponowanych w literaturze. Opracowane narzędzie może pozwolić na ; ukierunkowanie badań, a w konsekwencji ograniczenie liczby koniecznych doświadczeń in vitro.