Obiekt

Ta publikacja jest chroniona prawem autorskim. Dostęp do jej cyfrowej wersji jest możliwy z określonej puli adresów ip.
Ta publikacja jest chroniona prawem autorskim. Dostęp do jej cyfrowej wersji jest możliwy z określonej puli adresów ip.

Tytuł: Genotyp receptora typu pierwszego dla melanokortyny (MC1R) oraz genu Agouti Signaling Protein (ASIP) a ryzyko wystąpienia czerniaka oraz raka podstawnokomórkowego

Abstrakt:

Wprowadzenie Ryzyko zachorowania zarówno na czerniaka skóry, jak i raka podstawnokomórkowego, pozostaje w ścisłym związku z nasłonecznieniem i fototypem skóry. Szczególnie podatni na zachorowanie są ludzie o jasnej karnacji, trudno opalający się, skłonni do oparzeń słonecznych i jednocześnie narażeni na duże dawki promieniowania ultrafioletowego. Prawdopodobieństwo rozwoju czerniaka bądź raka podstawnokomórkowego jest zatem kombinacją predyspozycji osobniczej i narażenia na czynniki środowiskowe. Genem, który potencjalnie może odgrywać rolę w procesie powstawania zmian nowotworowych skóry jest gen kodujący białko receptora typu pierwszego dla melanokortyny. Fenotyp barwnikowy skóry zależy od proporcji w zawartości feomelaniny i eumelaniny. Ostateczna forma produkowanej melaniny zależy od stanu receptora dla melanokortyny typu pierwszego (MC1R). Najprawdopodobniej mutacje pleomorficznego genu MC1R występują w każdej populacji z różną częstością i razem z fenotypem pigmentowym, na który również wpływają, determinują osobnicze ryzyko zachorowania na nowotwór skóry. Drugim genem, który może odgrywać rolę w procesie melanogenezy jest gen ASIP (z ang. Agouti Signaling Protein). Produkt tego genu u myszy wiążąc się z receptorem MC1R uniemożliwia działanie hormonu MSH, co w konsekwencji prowadzi do obniżenia produkcji eumelaniny i do przewagi zawartości feomelaniny. Wykaza ; no istnienie dwóch wariantów genu różniących się w jednej pozycji nukleotydowej, mutacja 8818A>G najprawdopodobniej sprzyja degradacji transkryptu i przewagi eumelaniny. Przypuszcza się, że właśnie ta mutacja odpowiedzialna jest za maskowanie (epistazę) efektu zmutowanego genu MC1 R predysponującego do jasnego fenotypu. Cel pracy Głównym celem badań było poszukiwanie zależności pomiędzy obecnością poszczególnych wariantów genetycznych genów: MC1R i ASIP a naturalnym fenotypem badanych oraz występowaniem u nich czerniaka lub raka podstawnokomórkowego skóry. Podjęto także próbę oceny zależności pomiędzy równoczesną obecnością określonych mutacji w genie MC1R oraz mutacji A8818A>G genu ASIP a występowaniem fenotypu pigmentowego oraz nowotworów skóry. Dodatkowym celem niniejszej pracy było zaprojektowanie szybkiego testu do analizy wybranych pozycji nukleotydowych genu MC1R, których związek z ryzykiem rozwoju nowotworów skóry po raz pierwszy w populacji polskiej wykazano na podstawie wyników tej pracy. Badana grupa i metodyka badań Badaniami objęto 210 chorych (108 chorych z rozpoznaniem czerniaka skóry oraz 102 chorych z rozpoznaniem raka podstawno komórkowego). Dodatkowo do badania włączono grupę 30 zdrowych osób o fenotypie RHC. Grupę kontrolną stanowiło 93 pacjentów, nie posiadających rudych włosów, bez chorób nowotworowych skóry. U każdego badanego oceniano: t ; yp skóry według 6-stopniowej skali Fitzpatricka, liczbę przebarwień i znamion zlokalizowanych zarówno na skórze eksponowanej na promieniowanie ultrafioletowe (twarz dekolt, górna część pleców, grzbietowa powierzchnia rąk) jak i nieeksponowanej (pośladki, u kobiet dodatkowo skóra piersi). W trakcie wizyty dla każdego badanego wypełniano kwestionariusz zawierający cechy fenotypowe (typ skóry, liczba przebarwień i znamion na skórze odsłoniętej i zasłoniętej, kolor włosów i oczu). Od każdej z badanych osób został pobrany wymaz z jamy ustnej na jałowe wymazówki. Z tak pobranego materiału wyizolowano DNA przy zastosowaniu standardowej metody organicznej lub przy pomocy zestawu SwabDNA. Stężenie DNA zostało określone fluorymetrycznie. Następnie przeprowadzono amplifikację całego genu MC1R metodą PCR. W dalszej kolejności produkt PCR oczyszczano i poddawano cyklicznemu sekwencjonowaniu. Wybrane pozycje nukleotydowe genu MC1R były analizowane metodą minisekwencjonowania. Do analizy polimorficznej pozycji A8818G w genie ASIP zastosowano startery reakcji PCR pozwalające na amplifikację fragmentu genu zawierającego zmienną pozycję nukleotydową. Wyniki i wnioski U prawie 70% osób z grupy kontrolnej stwierdzono występowanie przynajmniej jednej mutacji w genie MC1R, uzyskany wynik świadczy o dużym polimorfizmie genu MC1R w populacji polskiej. Częstość allelu G genu ASIP w grupie kon ; trolnej wyniosła 3%. Potwierdzono znaczący wpływ genu MC1R na obecność jasnego fenotypu pigmentowego. Osoby posiadające więcej mutacji w genie MC1R, w szczególności mutacji „większego znaczenia" -R znamiennie statystycznie częściej charakteryzowały się I i II fototypem skóry ze średnią bądź dużą liczbą przebarwień oraz rudym lub jasnym-blond kolorem włosów. Obecność zmutowanego allelu genu MC1R jest związana z liczbą znamion; mutacje R151C, R160W, D294H stwierdzono istotnie statystycznie częściej u osób z brakiem lub niewielką liczbą znamion. Przedstawione wyniki w połączeniu z danymi z literatury zdają się negować wpływ MC1R na zwiększenie ryzyka zachorowania na czerniaka skóry poprzez liczbę znamion. Nie potwierdzono związku pomiędzy obecnością poszczególnych wariantów genu ASIP (AIA, AIG, G/G) a cechami pigmentacyjnymi (kolorem skóry, włosów, oczu, liczbą znamion oraz przebarwień). Posiadanie określonego genotypu MC 1 R ma związek z ryzykiem zachorowania na czerniaka skóry. Najsilniej związane z ryzykiem czerniaka są warianty: R151C oraz R160W.Uzyskane wyniki potwierdzają wcześniejsze spostrzeżenia, że obecność mutacji w tym genie w sposób niezależny zwiększa ryzyko zachorowania na czerniaka, nie wykazano bowiem modyfikacji ryzyka przez kolor oczu, fototyp skóry, kolor włosów, obecność przebarwień czy znamion. Osoby z mutacją R, o „silniejszym działaniu", 3.7 razy częśc ; iej chorowały na czerniaka skóry w porównaniu z osobami nie posiadającymi tej mutacji w genie MC1R. Uzyskany wynik zdaje się wskazywać na silne genetyczne predyspozycje uwarunkowane przez obecność wariantów genu MC1R do zachorowania na czerniaka skóry w populacji polskiej. Badanie polimorfizmu MC1 R może mieć istotne znaczenie w przesiewowych badaniach prewencyjnych. Zgodnie z uzyskanymi rezultatami posiadanie mutacji R151C lub R160W zwiększa odpowiednio czterokrotnie i prawie dwukrotnie ryzyko zachorowania na czerniaka skóry, dlatego też wartość diagnostyczna wybiórczej analizy tych mutacji poprzez wykorzystanie metody minisekwencjonowania może być wysoka. Szybki test zaprojektowany w ramach niniejszej pracy jest czuły, wiarygodny, ekonomiczny i dlatego może być wykorzystany w szerokich badaniach przesiewowych. Nie wykazano korelacji pomiędzy poszczególnymi genotypami (AIA, AIG, G/G) genu ASIP a zachorowaniem na czerniaka ani też modyfikacji przez warianty genu ASIP związku pomiędzy ryzykiem czerniaka a wariantami genu MC1R. Osoby z mutacją R 3.3 razy częściej chorowały na raka podstawnokomórkowego w porównaniu z osobami nie posiadającymi mutacji genu MC1 R. Z ryzykiem raka podstawnokomórkowego najsilniej jest związany wariant R151C. Podobnie, jak w przypadku czerniaka, nie wykazano związku poszczególnych genotypów ASIP (AJA, AJG, G/G) z ryzykiem zachorowania na ; raka podstawnokomórkowego. Nie wykazano także istotnego statystycznie związku pomiędzy genotypem ASIP a wariantami genu MC1R dla całej grupy badanych. Uzyskane wyniki sugerują, że gen ASIP i MC1R działają w sposób całkowicie od siebie niezależny. Pomimo, że produkty białkowe ASIP i MC1R oddziaływują na siebie na poziomie ligandu i receptora, jednoczesne genotypowanie obu tych genów wydaje się nie mieć wartości diagnostycznej.

Miejsce wydania:

Kraków

Stopień studiów:

2 - studia doktoranckie

Dyscyplina:

dermatologia ; onkologia

Instytucja nadająca tytuł:

Wydział Lekarski

Promotor:

Wojas-Pelc, Anna

Data wydania:

2007

Identyfikator:

oai:dl.cm-uj.krakow.pl:1158

Sygnatura:

ZB-106061

Język:

pol

Prawa dostępu:

tylko w bibliotece

Kolekcje, do których przypisany jest obiekt:

Data ostatniej modyfikacji:

19 lip 2022

Data dodania obiektu:

21 lis 2012

Liczba wyświetleń treści obiektu:

24

Liczba wyświetleń treści obiektu w formacie PDF

0

Wszystkie dostępne wersje tego obiektu:

http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/1158

Wyświetl opis w formacie RDF:

RDF

Wyświetl opis w formacie OAI-PMH:

OAI-PMH

Nazwa wydania Data
ZB-106061 19 lip 2022
×

Cytowanie

Styl cytowania:

Ta strona wykorzystuje pliki 'cookies'. Więcej informacji