Obiekt
Tytuł: Ocena roli układu dopełniacza w rozwoju choroby przeszczep przeciw biorcy po przeszczepieniu szpiku kostnego na modelu mysim
Abstrakt:
Choroba przeszczep przeciw biorcy (z ang. graft versus host disease – GvHD) jest głównym powikłaniem allogenicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych. Stosowane schematy jej profilaktyki i leczenia, oparte głównie na farmakologicznej immunosupresji, są tylko częściowo skuteczne, a przy tym obarczone szeregiem poważnych powikłań. Dlatego konieczne są dalsze badania dążące do dokładniejszego poznania patofizjologii GvHD i opracowania nowych metod jej kontroli. Prowadzone w ostatnich latach badania pokazały, że układ dopełniacza jest nie tylko centralnym elementem systemu wrodzonych, nieswoistych mechanizmów obronnych, ale bierze również udział w regulacji swoistej odpowiedzi immunologicznej, a także w regeneracji tkanek. Dlatego jego udział w rozwoju GvHD wydaje się prawdopodobny, a istotnym argumentem wspierającym taką hipotezę jest udział dopełniacza w odrzucaniu przeszczepów narządowych. Choć aktywacja dopełniacza była obserwowana w przebiegu GvHD i sugero¬wano, że może on odgrywać ważną rolę w genezie uszkodzenia tkanek w przebiegu tej choroby, nie ma do tej pory żadnych publikowanych danych pozwalających ocenić znaczenie dopełniacza w patofizjologii GvHD. Celem tej pracy była próba oceny roli układu dopełniacza w przebiegu GvHD z wykorzystaniem myszy nie posiadających składowej C3 i tym samym sprawnego układu dopełniacza. W ramach 14 przeprowadzonych eksperymentów wykon ; ano 223 allogeniczne przeszczepienia, w których zwierzętom szczepu C57BL/6, posiadającym składową C3 dopełniacza (C3+/+, 104 zwierzęta) bądź jej nie posiadającym (C3-/-, 119 zwierząt), przeszczepiono komórki szpiku i śledziony izolowane ze zwierząt niezgodnego w zakresie głównych antygenów zgodności tkankowej szczepu C3H.He. Dawcy i biorcy byli przeciwnej płci, co pozwoliło na ocenę chimeryzmu po przeszczepieniu na podstawie detekcji genu sry za pomocą PCR i PCR w czasie rzeczywistym. Wykonano również 60 syngenicznych przesz¬czepień myszy C57BL/6 oraz 8 syngenicznych przeszczepień myszy C3H.He, a poddane im zwierzęta stanowiły grupę kontrolną (bez GvHD). Wszystkie przeszczepienia poprzedzono napromieniowaniem całego ciała, wykonywanym dzień wcześniej. Po przeszczepieniu oceniano regularnie wagę zwierząt, obecność zmian skórnych i zmian sylwetki. U wybranych zwierząt w dniach +16, +31 i +45 przeprowadzono ocenę morfologii krwi obwodowej oraz fluorocytometryczną analizę limfocytów krwi obwodowej, a w dniu +45 oceniono także obecność komórek zawierających TREC. W dniach +8 i +16 u wybranych zwierząt przeprowadzono histopatologiczną ocenę wątroby, skóry, jelita i śledziony. U myszy poddanych allogenicznemu przeszczepieniu zaobserwo¬wano wyraźne objawy GvHD w badaniu fizykalnym (utratę wagi, łuszczenie skóry, garbienie się), w ocenie limfocytów krwi obwodowej (limfopenia, zwiększona ; ekspresja będącego markerem aktywacji antygenu CD69 na powierzchni komórek CD3+CD4+ i CD3+CD8+, brak komórek TREC+) oraz w histologicznym obrazie badanych narządów. Najważniejszą różnicą dotyczącą przebiegu GvHD u poddanych allogenicznemu przeszczepieniu myszy C3-/- i C3+/+ było istotnie lepsze przeżycie zwierząt ze sprawnym układem dopełniacza (HR 1,6; p=0,0273). Obserwowano też korzystny wpływ obecności sprawnego układu dopełniacza na wagę badanych zwierząt. W zaobserwowanym u poddanych allogenicznemu przeszczepieniu zwierząt charakterystycznym trendzie zmian masy ciała obejmu¬jącym spadek do 86% wagi wyjściowej w dniu +7, jej odzyskiwanie w dniach +10 do +17, a następnie kolejny, długotrwały spadek, waga względna (odsetek wagi wyjściowej) zwierząt C3+/+ była stale nieco wyższa. Szczególnie istotne było szybsze i wy¬¬raźniejsze odzyskiwanie utraconej masy ciała przez myszy C3+/+ w dniach +10 do +17 (średnia waga względna myszy C3+/+ była wtedy wyższa o 2,63%; p=0,0001). Waga względna w dniu +10 korelowała bowiem z czasem przeżycia (p=0,0185). ; Zmiany skórne były nieco bardziej nasilone u zwierząt C3-/-, ale efekt istotny statystycznie obserwowano tylko w przypadku skóry łap (p=0,0007). We krwi zwierząt z deficytem składowej C3 obserwowano wyższą leukocytozę (średnio o 3,31 x 103/l; p=0,0213), większą liczbę komórek CD3+CD4+ (średnio 1,31 razy; p=0,0293) oraz wyższy stosune ; k CD4/CD8 (średnio 1,42 razy; p=0,0079). Oceniane w badaniu histopatologicznym zmiany skórne w dniu +16 były natomiast bardziej nasilone u poddanych allogenicznemu przeszczepieniu zwierząt C3+/+ (p=0,0389). Całokształt obserwacji, a zwłaszcza lepsze przeżycie zwierząt posiadających sprawny układ dopełniacza obserwowane w zastosowanym modelu allogenicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych wskazuje, że sprawny układ dopełniacza może odgrywać pozytywną rolę w łagodzeniu przebiegu GvHD.
Miejsce wydania:
Stopień studiów:
Dyscyplina:
immunologia ; hematologia ; transplantologia
Instytucja nadająca tytuł:
Promotor:
Data wydania:
Identyfikator:
Sygnatura:
Język:
Prawa dostępu:
Kolekcje, do których przypisany jest obiekt:
Data ostatniej modyfikacji:
20 lip 2022
Data dodania obiektu:
21 lis 2012
Liczba wyświetleń treści obiektu:
4
Liczba wyświetleń treści obiektu w formacie PDF
0
Wszystkie dostępne wersje tego obiektu:
http://dl.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/1001
Wyświetl opis w formacie RDF:
Wyświetl opis w formacie OAI-PMH:
| Nazwa wydania | Data |
|---|---|
| ZB-107538 | 20 lip 2022 |
Obiekty
Podobne
Wiecha, Oktawiusz
Kacińska, Ewa
Kielar, Małgorzata
Lorenz, Fryderyk
Giza, Agnieszka
Dobrowolska, Hanna
