@misc{Wilimowska_Jolanta_Analiza_2012,
 author={Wilimowska, Jolanta},
 address={Kraków},
 howpublished={online},
 year={2012},
 school={Wydział Lekarski},
 language={pol},
 abstract={Kwas walproinowy jest powszechnie uznanym lekiem przeciwpadaczkowym pierwszego rzutu, jednym z najczęściej przepisywanym (w ponad 100 krajach), skutecznym od ponad czterech dekad w leczeniu różnych postaci padaczki u dzieci i dorosłych. Szerokie spektrum działania VPA w chorobach neurologicznych i psychiatrycznych odzwierciedla zróżnicowany mechanizm działania farmakologicznego związany z nasileniem transmisji GABA-ergicznej, zmniejszeniem uwalniania i/lub działania aminokwasów pobudzających, blokadą napięciowo-zależnych kanałów sodowych oraz stymulowaniem transmisji dopaminergicznej i serotoninergicznej. Pomimo opisania szeregu działań niepożądanych, kwas walproinowy jest uważany za lek względnie bezpieczny. Jednak ze względu na uciążliwość terapii przeciwpadaczkowej, towarzyszące jej schorzenia psychiatryczne, konieczność prowadzenia politerapii oraz nierzadko nieskuteczność leczenia, przyjmowanie kwasu walproinowego prowadzi do rosnącej liczby przypadków ostrych zatruć. Celem pracy było opracowanie autorskiej metody referencyjnej, chromatografii gazowej sprzężonej ze spektrometrią mas (GC-MS), oznaczania stężenia kwasu walproinowego i jego wybranych metabolitów 4-en-VPA, 2-en-VPA, 3-keto-VPA w surowicy krwi, obejmujące walidację procedury oraz studium porównawcze z metodą immunofluorescencji w świetle spolaryzowanym (FPIA) jako metodą podstawową. Wykorzystując obie metody do},
 abstract={konano oceny ich przydatności poprzez ilościowe oznaczenie VPA i jego metabolitów w surowicy krwi pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrego zatrucia i leczonych preparatami kwasu walproinowego. Przeprowadzono również porównanie profilu metabolicznego kwasu walproinowego w badanych grupach przypadków poprzez analizę zmienności stężeń kwasu walproinowego z jego wybranymi metabolitami. Podjęto próbę wyznaczenia czynników wpływających na zmianę farmakokinetyki leku, takich jak dawka leku, interakcje lekowe, schorzenia pacjenta, czas trwania terapii lekiem i inne. Materiałem do badań była surowica krwi pochodząca od 27 pacjentów leczonych preparatami kwasu walproinowego z powodu napadów padaczkowych, afektywnej choroby dwubiegunowej lub innych schorzeń psychiatrycznych na Oddziałach Psychiatrii lub Neurologii i Udarów Mózgu WSS im. Ludwika Rydygiera w Krakowie oraz surowica krwi 26 pacjentów z podejrzeniem ostrego zatrucia kwasem walproinowym, hospitalizowanych w Klinice Toksykologii Katedry Toksykologii i Chorób Środowiskowych UJ CM w Krakowie. Dane demograficzne dotyczące badanych pacjentów uzyskano z dokumentacji medycznej. U każdego pacjenta oznaczono stężenie VPA dwoma metodami analitycznymi, a stężenia wybranych metabolitów VPA analizowano techniką GC-MS. Krew do oznaczeń u pacjentów leczonych VPA pobierano wg zasad TDM, a u pacjentów toksykologicznych dwukrotnie w pierwsze},
 abstract={j i drugiej dobie leczenia, a następnie raz na dobę do uzyskania stężeń terapeutycznych kwasu walproinowego. Modelowanie toksykokinetyczne przeprowadzono w oparciu o zasady farmakokinetyki populacyjnej za pomocą programu MONOLIX wersja 3.2 (INRIA Development, Francja), a do celów obliczeniowych dla układu VPA i wybranych metabolitów (4-en-VPA, 2-en-VPA) przyjęto model liniowy, dwukompartmentowy. Analizę statystyczną prowadzono z użyciem odpowiednich narzędzi zawartych w pakiecie programu STATISTICA wersja 10 PL. Opracowana i zwalidowana procedura oznaczania stężenia kwasu walproinowego i jego wybranych metabolitów 4-en-VPA, 2-en-VPA oraz 3-keto-VPA w surowicy krwi z wykorzystaniem techniki chromatografii gazowej sprzężnej z spektrometrią mas (GC-MS) w opcji jonizacji elektronowej spełnia standardy stawiane współczesnej metodologii analitycznej, a tym samym pozwala na jej zastosowanie do celów monitorowania terapii lekiem, diagnostyki toksykologicznej oraz opiniowania sądowo – lekarskiego. ; Pomimo tego, że analiza porównawcza wyników stężeń VPA pomiędzy metodami FPIA i GC-MS pozwala twierdzić, że stężenia terapeutyczne i toksyczne kwasu walproinowego w surowicy krwi, uzyskane metodą FPIA są statystycznie istotnie wyższe niż otrzymane metodą GC-MS, to wystarczająca dokładność, prostota i szybkość oznaczeń metodą FPIA decyduje o przydatności tej metody do celów klinicznych. Anali},
 abstract={za wyników stężeń kwasu walproinowego i jego metabolitów (2-en-VPA, 4-en-VPA, 3-keto-VPA) dowodzi odmienności profilu metabolicznego kwasu walproinowego w ostrym zatruciu względem terapii lekiem. Jedna z dróg przemian kwasu walproinowego - proces desaturacji (powstawanie 4-en-VPA) nie ulega zmianie w ostrym zatruciu (porównywalne wartości współczynnika VPA/ 4-en-VPA w obu grupach badanych) i ma przewagę nad procesem b-oksydacji (obniżenie stosunku stężeń 2-en-VPA/ 4-en-VPA). Przyjęcie dawek toksycznych VPA skutkuje wzmożonym powstawaniem 4-en-VPA (6-krotny wzrost średniego stężenia 4-en-VPA w porównaniu do terapii lekiem) proporcjonalnym do wzrostu stężenia kwasu walproinowego. W ostrym zatruciu VPA dochodzi do wysycenia przemian metabolicznych VPA na etapie b-oksydacji (brak istotnych różnic w średnim stężeniu 2-en-VPA i obniżenie średniego stężenia 3-keto-VPA oraz wzrost stosunku stężeń VPA/ 2-en-VPA i VPA/ 3-keto-VPA u pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrego zatrucia względem leczonych kwasem walproinowym) i wydłużenia eliminacji leku. Proces utleniania 2-en-VPA do 3-keto-VPA ulega zwolnieniu po dawkach toksycznych (w ostrym zatruciu wykazano znamiennie niższy stosunek stężeń 3-keto-VPA/ 2-en-VPA niż po dawkach terapeutycznych VPA). Szybkość eliminacji 4-en-VPA w ostrym zatruciu jest proporcjonalna do szybkości eliminacji VPA (t1/2 dla 4-en-VPA dodatnio koreluje z t1/2},
 abstract={dla VPA), podczas gdy eliminacja 2-en-VPA i 3-keto-VPA przez okres obserwacji pozostaje osłabiona. Duże odchylenia standardowe od wartości stężeń wybranych metabolitów oraz współczynników VPA/ 4-en-VPA, VPA/ 2-en-VPA iVPA/ 3-keto-VPA oraz 3-keto-VPA/ 2-en-VPA i 2-en-VPA/ 4-en-VPA dowodzą istotnej zmienności międzyosobniczej w metabolizmie kwasu walproinowego. Dlatego podjęto próbę oceny wpływu czynników zmieniających profil metaboliczny VPA zarówno u pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrego zatrucia, jak również leczonych lekiem. Ze względu na mało liczną i niejednorodną grupę badaną stwierdzono jedynie istotność statystyczną dla wpływu wieku oraz obecności etanolu na metabolizm VPA u pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrego zatrucia. Z wiekiem mianowicie może nasilać się proces utleniania VPA do 2-en-VPA (zmniejsza się współczynnik VPA/ 2-en-VPA), który ma przewagę nad drogą desaturacji VPA do 4-en-VPA (wzrasta stosunek stężeń 2-en-VPA/ 4-en-VPA). U pacjentów będących pod wpływem alkoholu w czasie przyjęcia do Kliniki Toksykologii UJ CM, wykazano niższe wartości współczynnika3-keto-VPA/ 2-en-VPA niż u pozostałych pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrego zatrucia VPA, co może dowodzić osłabionej przemiany 2-en-VPA do 3-keto-VPA. Wykorzystując zasady farmakokinetyki populacyjnej podjęto próbę opracowania modelu toksykokinetycznego dla układu kwasu walproinowego i jeg},
 abstract={o dwóch metabolitów: 4-en-VPA i 2-en-VPA. Z otrzymanego modelu wyliczono indywidualne parametry toksykokinetyczne VPA, które porównano z parametrami farmakokinetycznymi w badanej grupie pacjentów leczonych VPA lub z danymi z piśmiennictwa. Po przyjęciu dawek toksycznych VPA obserwowano zmianę parametrów farmakokinetycznych. W ostrym zatruciu VPA w porównaniu do dawek terapeutycznych ulegają zwiększeniu następujące parametry: tmax, VSS/F, Cl/F, AUC oraz t1/2b.},
 title={Analiza zmienności stężeń kwasu walproinowego oraz jego wybranych metabolitów w surowicy krwi pacjentów podczas terapii lekiem i w zatruciach dla potrzeb diagnostyki klinicznej i opiniowania sądowo-lekarskiego},
 type={Praca doktorska},
 keywords={kwas walprionowy, profil metaboliczny, ostre zatrucie, terapia lekiem, GC-EI-MS},
}