Search for: [Abstract = "Według raportów Światowej Organizacji Zdrowia do roku 2020 depresja stanie się najczęstszą przyczyną wielu poważnych zaburzeń oraz czynnikiem wywołującym przedwczesną śmierć. Pomimo postępu w farmakoterapii, obecnie stosowane leki przeciwdepresyjne wykazują jedynie częściową skuteczność. Rezultaty badań przedklinicznych i klinicznych ostatnich lat wskazują, że blokada receptorów serotoninowych typu 7 \(5\-HT7\) może wykazać korzyści w porównaniu do dostępnych leków przeciwdepresyjnych i okazać się skutecznym podejściem w terapii depresji oraz zaburzeń jej towarzyszących, takich jak lęk i deficyty poznawcze.Kontynuując badania nad poszukiwaniem ligandów receptora 5\-HT7, w Katedrze Chemii Farmaceutycznej UJCM, zaproponowano koncepcję fleksyjnych biomimetyków długołańcuchowych arylopiperazyn \(LCAPs\). Rezultaty badań pozwoliły na opracowanie nowych selektywnych antagonistów receptora 5\-HT7w grupie arylosulfonamidowych pochodnych \(aryloksy\)etyloamin alicyklicznych oraz wyłonienie związku PZ\-766 jako struktury wiodącej, wykazującej aktywność przeciwdepresyjną oraz prokognitywnąw modelach zwierzęcych. Obiecujące wyniki skłoniły do zaprojektowania oraz syntezy biblioteki 80 nowych połączeń arylosulfonamidowych, amidowychi mocznikowych pochodnych \(aryloksy\)etyloamin alicyklicznych. Modyfikacje strukturalne w zaplanowanej grupie połączeń obejmowały zróżnicowanie fragmentu sulfonamidowego \(podstawniki alkilowe\/arylowe oraz N\-alkilowe\), wprowadzenie różnych ugrupowań w pozycji orto fragmentu aryloksylowego \(podstawniki małe lub rozbudowane sterycznie oraz fragmenty hydrofilowe\), zastąpienie fragmentu sulfonamidowego ugrupowaniem amidowym lub mocznikowym oraz zróżnicowanie rdzenia aminowego cząsteczki \(azetydyna,8\-azabicyklo\[3.2.1\]oktan i 2,5\-diazabicyklo\[2.2.1\]heptan\). W celu dalszego potwierdzenia hipotezy biomimetyków LCAP, zaprojektowano oraz zsyntetyzowano serię arylosulfonamidowych pochodnych długołańcuchowych arylopiperazyn, jako bezpośrednich analogów arylosulfonamidowych pochodnych \(aryloksy\)etylopiperydyny.Rezultaty badań pozwoliły na identyfikację wielu silnych antagonistów receptora 5\-HT7, selektywnych względem innych receptorów monoaminergicznych \(serotoninowych 5\-HT1A, 5\-HT2A, 5\-HT6, dopaminowych D2, adrenergicznych α1 i β1, histaminowych H1i muskarynowych M1\) i transportera serotoniny \(SerT\). Wybrane połączenia wykazały zwiększoną stabilność metaboliczną w porównaniu ze związkiem PZ\-766. Najbardziej obiecujące związki 15 \(3\-fluoro\-N\-\(1\-\{2\-\[\(propan\-2\-ylo\)fenoksy\]etylo\}\-piperydyn\-4\-ylo\)\-benzenosulfonamid\), 79 \(3\-fluoro\-N\-\{1\-\[2\-\(2\-cyclopentylofenoksy\)etylo\]\-piperydyn\-4\-ylo\}\-benzenosulfonamid\) i 93 \(3\-fluoro\-N\-\(1\-\{2\-\[\(propan\-2\-ylo\)fenoksy\]etylo\}\-8\-azabicyklo\[3.2.1\]oktan\-3\-ylo\)\-benzenosulfonamid\) wykazały właściwości przeciwdepresyjne w teście wymuszonego pływania \(MED = 0.625–2.5 mg\/kg, i.p.\) i w teście zawieszenia za ogon \(MED = 2.5 mg\/kg, i.p.\) oraz właściwości przeciwlękowe w teście czterech płytek \(MED = 0.625–1.25 mg\/kg, i.p.\) u myszy. Ponadto, wyselekcjonowane pochodne wykazały właściwości prokognitywne w teście rozpoznania nowego obiektu \(MED = 1 mg\/kg, i.p.\)u szczurów.Otrzymane rezultaty skłaniają do podjęcia dalszych badań potwierdzających potencjał terapeutyczny przedstawionej grupy połączeń w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego."]

Number of results: 1