Search for: [Abstract = "Przedmiotem rozprawy doktorskiej było opracowanie nowej generacji selektywnych funkcjonalnie agonistów receptora serotoninowego typu 5\-HT1A, o istotnym znaczeniu w poszukiwaniu terapii schorzeń psychiatrycznych i neurodegeneracyjnych. Zaprojektowano, przy wsparciu modelowania molekularnego, oraz otrzymano drogą syntezy chemicznej bibliotekę 65 nowych pochodnych 1\-\(1\-benzoilopiperydyn\-4\-ylo\)metanaminy, z których aż 48 cechowało się subnanomolowym powinowactwem, a jeden ze związków charakteryzował się najwyższym spośród wszystkich opisanych do tej pory ligandów receptora 5\-HT1A \(Ki = 0,00016 nM\). Zidentyfikowano 17 nowych stronniczych agonistów receptora 5\-HT1A o zróżnicowanym profilu aktywności funkcjonalnej, w tym związki silnie preferujące fosforylację ERK1\/2 lub rekrutację β\-arestyny, mające bardzo wysokie współczynniki stronniczości \(>1000x\). Nową serię charakteryzowała wysoka selektywność wobec receptorów adrenergicznych α1 i dopaminergicznych D2 oraz wysokie wartości parametrów przewidujących lekopodobieństwo oraz rozwijalność badanych związków \(CNS MPO, Fsp3 czy LELP\). Dla struktury wiodącej wykazano wysoką selektywność wobec 44 „anty\-celów” biologicznych, wysoką stabilność metaboliczną i korzystne parametry ADME. W badaniach na szczurach wykazała ona bezprecedensowo silną i dawkozależną aktywność przeciwdepresyjną, obserwowaną już w bardzo małych dawkach \(MED = 0,16 mg\/kg p.o.\), osiągając całkowitą redukcję bezruchu w teście Porsolta.Wszystkie otrzymane związki stały się przedmiotem międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO2017220799."]

Number of results: 1