Search for: [Abstract = "Kwas nikotynowy \(NicA, niacyna, wit. PP, wit. B3\) jest lekiemwpływającym korzystnie na lipidy osocza, zwiększającym poziom cholesteroluHDL i obniżającym stężenie LDL. Jego działanie hamuje rozwój miażdżycy izmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia epizodów sercowo\- naczyniowych.Poza aktywnością hipolipidemizujacą kwas nikotynowy posiada dodatkowewłaściwości przeciwzapalne i śródbłonkowe, które są niezależne od jego wpływuna profil lipidowy. Jest prawdopodobne, że za część tej aktywności odpowiadagłówny metabolit tego związku\; 1\- metylonikotynamid \(MNA\), syntetyzowanyprzez N\- metylotransferazę nikotynamidu \(NNMT\) w wątrobie. Przez długi czasMNA uważano za nieaktywny metabolit swojego prekursora. Badania namodelach zwierzęcych i liniach komórkowych dowiodły przeciwzapalnej,przeciwzakrzepowej, kardioprotekcyjnej, wazoprotekcyjnej, neuroprotekcyjnej,gastroprotekcyjnej i częściowo przeciwcukrzycowej aktywności MNA,prawdopodobnie związanej z aktywacją układu COX\-2\/PGI2. Nie zbadanojednak jak dotąd, czy MNA ma działanie przeciwmiażdżycowe, a praceopisujące wpływ kwasu nikotynowego na rozwój doświadczalnej miażdżycy niesą jednoznaczne.Głównym celem niniejszej rozprawy doktorskiej było zatem porównaniedziałania przeciwmiażdżycowego egzogennego kwasu nikotynowego oraz jegogłównego metabolitu, MNA w mysim modelu miażdżycy \(myszy ApoE\/LDLR\-\/\-\).Jako związek referencyjny wykorzystano inhibitor ACE \(perindopril\), który wniskich dawkach wykazuje działanie śródbłonkowe i przeciwmiażdżycowe winnych modelach doświadczalnych miażdżycy.Drugim celem rozprawy doktorskiej było zbadanie zmian aktywnościendogennego szlaku NNMT\- MNA w toku rozwoju atherothrombosis u myszyApoE\/LDLR\-\/\-. Aby osiągnąć zamierzony cel rozprawy doktorskiej opracowanomodel przyśpieszonego rozwoju miażdżycy u myszy ApoE\/LDLR\-\/\- zwykorzystaniem diety aterogennej wzbogaconej w domieszkę 5% liofilizatużółtek jaj. Porównano działanie przeciwmiażdżycowe i przeciwzapalne kwasunikotynowego \(w dawkach 100 mg\/kg i 1 g\/kg\) i jego głównego metabolituMNA \(100 mg\/kg i 1 g\/kg\) w odniesieniu do działania perindoprilu \(inhibitoraACE\) podawanego w dawce 2 mg\/kg w mysim modelu miażdżycowymApoE\/LDLR\-\/\- traktowanym przez okres 2 miesięcy \(od 4 do 6 miesiąca życia\)dietą aterogenną.Wielkość miażdżycy i towarzyszące jej zapalenie w korzeniu aortyanalizowano na podstawie ogólnej powierzchni blaszki miażdżycowej\(barwienie czerwienią oleistą\), obecności nacieków makrofagów \(barwienieIHC anty\- CD68\) i aktywności metaloproteinaz \(barwienie zymograficzne\).Aktywność NNMT badano w homogenatach wątroby metodą fluorymetryczną.Dodatkowo w osoczu mierzono następujące parametry\: stężenie cholesterolucałkowitego i trójglicerydów \(metodą spektrofotometryczną\), stężenie białkaostrej fazy SAA \(metodą ELISA\), oraz stężenie metabolitów kwasunikotynowego \(metodą LC\/MS\/MS\).Podsumowując\; w niniejszej rozprawie doktorskiej opracowano ischarakteryzowano model przyspieszonej miażdżycy u myszy ApoE\/LDLR\-\/\-.Wykazano, że zarówno w modelu miażdżycy opartym o dietę standardową, jak iw opracowanym modelu przyśpieszonej miażdżycy wywołanej dietą aterogennąMNA wywierał działanie przeciwmiażdżycowe i przeciwzapalne, które byłoporównywalne do działania kwasu nikotynowego, co mogłoby sugerować, że zaprzeciwmiażdżycowe działanie kwasu nikotynowego odpowiada jego głównymetabolit MNA. Wykazano również, że w toku rozwoju miażdżycy aktywnościN\-metylotrasferazy nikotynamidu \(NNMT\) w wątrobie rośnie , jak równieżzwiększa się stężenie endogennego MNA i jego dalszych metabolitów, takichjak 2PY i 4PY. Biorąc pod uwagę profil farmakologicznego działania MNA, azwłaszcza wykazane po raz pierwszy w tej pracy jego działanieprzeciwmiażdżycowe, można sądzić, że aktywacja endogennego szlaku NNMT\- MNA może odgrywać rolę w hamowaniu procesów prozapalnych iprozakrzepowych atherothrombosis."]

Number of results: 0