Search for: [Abstract = "Choroba Alzheimera jest nieuleczalną i postępującą chorobą neurodegeneracyjną, która wymaga odkrycia skutecznej terapii. Naszym celem było poszukiwanie nowych związków wielofunkcyjnych wpływających na procesy neurodegeneracyjne w chorobie Alzheimera poprzez hamowanie cholinoesteraz i agregacji beta amyloidu. Nowe pochodne zostały zaprojektowane w oparciu o strukturę donepezilu. We fragmencie aminowym wprowadzono farmakofor benzyloaminowy jako uproszczony analog benzylopiperydynowego fragmentu w donepezilu, który jest odpowiedzialny za interakcję z katalitycznym anionowym miejscem acetylocholinoesterazy. W drugiej części zaprojektowanych związków wprowadzono\: ftalimid, izoindolino\-1\-on, izoindolinę lub sacharynę – fragmenty odpowiedzialne za interakcję z peryferyjnym miejscem anionowym. Pomiędzy tymi fragmentami znajdowały się łączniki alkilowe o różnych długościach. Dalsze modyfikacje obejmowały wprowadzenie atomów fluoru i chloru w pierścieniu fenylowym benzyloaminy. W oparciu o wyniki testów biologicznych zidentyfikowano elementy strukturalne niezbędne dla silnego hamowania acetylocholinoesterazy oraz zidentyfikowano związki wielofunkcyjne. Do dalszych badań zostały wybrane dwa związki\: 18 i 71. Związek 18 oprócz tego, że jest umiarkowanym inhibitorem ludzkiej acetylocholinoesterazy \(hAChE IC50= 0,268 μM\) posiada także inne właściwości, takie jak zdolność do silnego hamowania agregacji beta amyloidu \(65,96% przy 10 μM\) i neuroprotekcyjne działanie przeciw cytotoksyczności beta amyloidu w stężeniach 1 i 3 μM. Związek 71 okazał się najsilniejszym i selektywnym inhibitorem ludzkiej acetylocholinoesterazy \(hAChE IC50= 33 nM\) oraz umiarkowanym inhibitorem agregacji beta amyloidu \(22.19 w 10 mM\). Rozszerzone testy biologiczne wykazały, że związki te są niekompetycyjnymi inhibitorami enzymu i są zdolne do przekraczania bariery krew\-mózg in vitro."]

Number of results: 1